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PID2020-119881RB-I00

Financiado

CARACTERIZACION FUNCIONAL DE DOMINIOS MESOSCOPICOS DE SUPERFICIE ENDOTELIAL REGU...

CARACTERIZACION FUNCIONAL DE DOMINIOS MESOSCOPICOS DE SUPERFICIE ENDOTELIAL REGULADOS POR LA SUBFAMILIA RHOA DE GTPASAS DURANTE LA RESPUESTA INFLAMATORIA LAS CELULAS ENDOTELIALES MODULAN SU FUNCION DE BARRERA INTEGRANDO SEÑALES PROVENIENTES DE MEDIADORES INFLAMATORIOS, DE SU INTERACCION CON OTRAS CELULAS VASCULARES Y CIRCULANTES, Y DEL ESTRES MECANICO CAUSADO POR EL TORRENTE SANGUI... ver más

01/01/2020

CSIC

169K€

Presupuesto del proyecto: 169K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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CSIC

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 169K€

Descripción del proyecto LAS CELULAS ENDOTELIALES MODULAN SU FUNCION DE BARRERA INTEGRANDO SEÑALES PROVENIENTES DE MEDIADORES INFLAMATORIOS, DE SU INTERACCION CON OTRAS CELULAS VASCULARES Y CIRCULANTES, Y DEL ESTRES MECANICO CAUSADO POR EL TORRENTE SANGUINEO. LA EXPOSICION EXCESIVA A ESTOS MEDIADORES O LA ALTERACION CRONICA DE FLUJO CIRCULATORIO DESEMBOCAN EN PATOLOGIAS INFLAMATORIAS GRAVES Y DE GRAN PREVALENCIA. LAS PROTEINAS RHO SON UNA FAMILIA DE GTPASAS PEQUEÑAS QUE FUNCIONAN COMO INTERRUPTORES MOLECULARES QUE REGULAN DIVERSAS FUNCIONES EN LA CELULA, COMO EL TRAFICO VESICULAR Y EL CITOESQUELETO DE ACTINA. EN LOS ULTIMOS AÑOS HEMOS ESTADO INVESTIGANDO LA FUNCION DE LA SUBFAMILIA RHOA, QUE COMPRENDE LAS GTPASAS RHOA, RHOB Y RHOC, EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA DE LA BARRERA ENDOTELIAL VASCULAR HUMANA. HEMOS DEMOSTRADO UNA FUNCION DOBLE Y ANTAGONICA EN ESTA SUBFAMILIA. RHOA Y RHOB JUEGAN UN PAPEL ANTI-BARRERA, SIENDO RHOB EL UNICO MIEMBRO QUE SE LOCALIZA EN EL COMPARTIMENTO ENDOSOMAL, DESDE DONDE PREVIENE LA REFORMACION DE LA BARRERA ENDOTELIAL TRAS UNA CONTRACCION AGUDA. RHOC, EN CAMBIO, TIENE UNA FUNCION PRO-BARRERA Y ESTABILIZA LAS UNIONES INTERCELULARES FORMADAS POR VE-CADHERINA Y PECAM-1 EN UNOS DOMINIOS MESOSCOPICOS, RODEADOS POR ACTINA FILAMENTOSA, DE MORFOLOGIA RETICULAR Y QUE POR TANTO SE DENOMINAN UNIONES ADHERENTES (AJ) RETICULARES. HEMOS DISEÑADO ESTRATEGIAS EXPERIMENTALES QUE ACTIVAN ESTA FUNCION PRO-BARRERA, INCREMENTAN LAS AJ RETICULARES Y PRESERVAN LA INTEGRIDAD DE LA MICROVASCULATURA DURANTE LA INFLAMACION SISTEMICA, LO QUE NOS HA LLEVADO AL REGISTRO DE UNA PATENTE.EN ESTE PROYECTO PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE QUE ADEMAS DE SU PAPEL ESENCIAL EN LA FUNCION DE BARRERA ENDOTELIAL, RHOA, RHOB Y RHOC DESEMPEÑAN OTRAS FUNCIONES IMPORTANTES Y ESPECIFICAS PARA CADA UNA DE ELLAS EN LA RESPUESTA DEL ENDOTELIO VASCULAR A SEÑALES PROVENIENTES DE SU ENTORNO QUE TAMBIEN PUEDEN PRODUCIR PATOLOGIAS INFLAMATORIAS. APROVECHAREMOS LA HERRAMIENTAS QUE RECIENTEMENTE HEMOS GENERADO Y NUEVO EQUIPAMIENTO DISPONIBLE PARA LLEVAR A CABO LO SIGUIENTES OBJETIVOS CIENTIFICOS. PRIMERO, INVESTIGAR EN PROFUNDIDAD LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE DETERMINAN EL EFECTO PRO-BARRERA DE LA SUBFAMILIA RHOA Y LA FORMACION DE AJ RETICULARES. ES UN OBJETIVO EN CURSO Y NOS ESTAMOS CENTRANDO EN LOS EFECTORES DE ESTA SUBFAMILIA. SEGUNDO, EXPLORAREMOS, EN COLABORACION CON EXPERTOS EN ESTAS ENFERMEDADES, EL POTENCIAL TERAPEUTICO DE LA SUBFAMILIA RHOA PARA PRESERVAR LA INTEGRIDAD VASCULAR EN MODELOS PRECLINICOS DE SEPTICEMIA Y SINDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA AGUDA (ARDS). TERCERO, VE-CADHERINA Y PECAM-1 CONSTITUYEN UN COMPLEJO MOLECULAR RESPONSABLE DE LA MECANOTRANSDUCCION DE SEÑALES EN RESPUESTA AL ESTRES PRODUCIDO POR EL FLUJO SANGUINEO. INVESTIGAREMOS EL PAPEL DE LAS AJ RETICULARES ENDOTELIALES, CONTROLADAS POR LA SUBFAMILIA RHOA, EN LA MECANOTRANSDUCCION, COMBINANDO UN SISTEMA DE FLUJO LAMINAR, MICROSCOPIA SPINNING DISK Y UN SISTEMA ECIS DE DETECCION DE RESISTENCIA TRANSENDOTELIAL (TEER). CUARTO, HEMOS OBSERVADO QUE SNAP23, LA T-SNARE QUE MEDIA LA EXOCITOSIS DE LOS CUERPOS DE WEIBEL-PALADE, ESENCIALES EN LA RESPUESTA INMUNITARIA INNATA MAS INMEDIATA, SE ACUMULA EN LAS AJ RETICULARES. INVESTIGAREMOS LA MEDIACION DE ESTO DOMINIOS MESOSCOPICOS EN LA EXOCITOSIS EN RESPUESTA AL STRESS MECANICO E INFLAMATORIO. POR TANTO, PRESENTAMOS UN PROYECTO INTERDISCIPLINAR DE BIOLOGIA CELULAR CON UNA APLICACION BIOMEDICA CLARA EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS SISTEMICAS.EN ESTE PROYECTO P ARRERA ENDOTELIAL\EXOCYTOSIS\MECHANOTRANSDUCCION\PERMEABILIDAD\PECAM-1\VE-CADHERIN\SEPSIS\INFLAMACION\ACTIN\RHO GTPASE

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