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BFU2008-04131

Financiado

CARACTERIZACION DE RNAS NO CODIFICANTES INVOLCUCRADOS EN EL SILENCIAMIENTO EPIGE...

CARACTERIZACION DE RNAS NO CODIFICANTES INVOLCUCRADOS EN EL SILENCIAMIENTO EPIGENETICO MEDIADO POR FACTORES POLYCOMB EL CONTROL EPIGENETICO DE LA EXPRESION GENICA SE HA REVELADO COMO UN MECANISMO DE PROFUNDO IMPACTO EN LA FISIOLOGIA NORMAL DE LA CELULA, DE TAL MANERA QUE SU MAL FUNCIONAMIENTO SE CORRELACIONA CON DIVERSAS PATOLOGIAS Y LA PROGRESI... ver más

01/01/2008

FUNDACIO INSTITUT...

109K€

Presupuesto del proyecto: 109K€

Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 16M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2008-01-01

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Participantes

FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIG...

Lider

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Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE...

TRL 4-5 | 16M€

Presupuesto del proyecto 109K€

Descripción del proyecto EL CONTROL EPIGENETICO DE LA EXPRESION GENICA SE HA REVELADO COMO UN MECANISMO DE PROFUNDO IMPACTO EN LA FISIOLOGIA NORMAL DE LA CELULA, DE TAL MANERA QUE SU MAL FUNCIONAMIENTO SE CORRELACIONA CON DIVERSAS PATOLOGIAS Y LA PROGRESION TUMORAL, CAMBIOS EN EL CONTROL CROMATICO GLOBAL, POR ALTERACIONES EN LA FUNCION DE LOS ENZIMAS MODIFICADORES DE HISTONAS O METILADORES DE DNA, TIENE UN IMPACTO EN LA CORRECTA FUNCIONALIDAD DEL GENOMA Y EN EL PERFIL DE EXPRESION DE UNA CELULA NORMAL,EVIDENCIAS RECIENTES HAN PUESTO DE MANIFIESTO QUE RNAS NO CODIFICANTES (NCRNAS) PUEDEN SERVIR DE GUIA PARA CONVERTIR REGIONES ESPECIALIZADAS DEL GENOMA EN CROMATINA MAS ALTAMENTE COMPACTADA Y POR TANTO SE SUGIERE QUE ESTE TIPO DE RNAS PODRIAN DICTAR FENOMENOS DE SILENCIAMIENTO MAS O MENOS LOCALES, ESTUDIOS REALIZADOS EN ORGANISMOS MODELOS COMO S, POMBE Y A, THALIANA (Y EN MENOR MEDIDA EN D,MELANOGASTER Y MAMIFEROS) HAN REVELADO COMO LOS MECANISMOS DE INTERFERENCIA DE RNA SON ESENCIALES PARA EL CONTROL DE LOS CAMBIOS EN EL ESTADO DE METILACION Y ACETILACION DE DNA E HISTONAS, ASI, LA PRODUCCION DE RNAS DE DOBLE CADENA (DSRNA) RECLUTADOS HACIA LA CROMATINA INICIA UNA CASCADA DE EVENTOS QUE CULMINA EN LA FORMACION DE HETEROCROMATINA Y PUEDE INCLUIR DEACETILACION DE LAS COLAS DE LAS HISTONAS, METILACION DE RESIDUOS DE LISINA ESPECIFICOS RELACIONADOS CON SILENCIAMIENTO (POR EJEMPLO, H3K9), RECLUTAMIENTO DE PROTEINAS ASOCIADAS CON HETEROCROMATINA (COMO ES EL CASO DE HP1) Y PROMOCION DE LA METILACION DEL DNA, AUNQUE EL MECANISMO CONCRETO DE ACCION TODAVIA ES CONFUSO, PARECE CLARA LA ACCION DE DSRNA PEQUEÑOS (SIRNAS) EN HONGOS Y PLANTAS, TAMBIEN EN MAMIFEROS LA INTRODUCCION ARTIFICIAL DE SIRNAS DISEÑADOS CONTRA LA REGION PROMOTORA DE GENES CONCRETOS RESULTA EN LA METILACION LOCAL TANTO DEL DNA COMO DE LA HISTONA H3, PROVOCANDO UN SILENCIAMIENTO TRANSCRIPCIONAL ESPECIFICO, SIN EMBARGO, NUEVOS INDICIOS PARECEN SUGERIR UN PAPEL PROTAGONISTA TAMBIEN PARA NCRNAS DE LONGITUD MAS LARGA (HASTA KB DE TAMAÑO), EN MAMIFEROS, EL UNICO CASO EXTENSIVAMENTE ESTUDIADO ES EL SILENCIAMIENTO EPIGENETICO DE UNO DE LOS ALELOS DEL CROMOSOMA X POR EL RNA XIST, MAS RECIENTEMENTE, SE HA DESCRITO QUE GENES HOMEOTICOS TAMBIEN PODRIAN ESTAR SUJETOS A UNA REGULACION SIMILAR POR PARTE DE NCRNAS QUE ACTUAN EN TRANS (CASO DEL CLUSTER DE GENES HOXD, CUYO SILENCIAMIENTO EN LINAJES CELULARES ESPECIFICOS DEPENDE DE LA ACCION DEL RNA HOTAIR A TRAVES DE SU INTERACCION CON PROTEINAS POLYCOMB DEL COMPLEJO PRC2), EL MECANISMO MOLECULAR DE ACCION CONCRETO DE ESTOS NCRNAS SE DESCONOCE, SE PONE PUES DE RELIEVE EL PAPEL PRINCIPAL QUE LOS NCRNAS TIENEN EN LA REGULACION EPIGENETICA,EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO CONSISTE EN LA IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION DE LOS RNAS NO CODIFICANTES QUE INTERACTUAN CON PROTEINAS DEL TIPO POLYCOMB QUE INDUCEN LA FORMACION DE HETEROCROMATINA, CON ESPECIAL INTERES EN LA DETECCION DE NCRNAS DE TAMAÑO LARGO, PARA ELLO, SE PRETENDE LLEVAR A CABO UNA DETECCION IN VIVO DE LAS INTERACCIONES PROTEINA-RNA, SEGUIDAS DE UN AISLAMIENTO Y CARACTERIZACION DE LOS RNAS UNIDOS, PARA POSTERIORMENTE ANALIZAR EL PAPEL QUE LOS RNAS ASI DETECTADOS TIENEN EN EL CONTROL DE LOS CAMBIOS EPIGENETICOS EN CELULAS ANIMALES, TANTO A NIVEL DE MODIFICACION DE HISTONAS COMO DE METILACION DE DNA, ENSAYOS DE DEPLECION Y DE SOBREEXPRESION DE LOS NCRNAS CARACTERIZADOS MAS INTERESANTES SE COMBINARAN CON MAPAS DE MODIFICACION DE LA CROMATINA (QUE SE REALIZARAN MEDIANTE IMMUNOPRECIPITACION DE CROMATINA COMBIN RNAs no codificantes\silenciamiento epigenético\proteínas Polycomb\heterocromatina

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