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PID2019-110198RB-I00

Financiado
APROVECHAMIENTO DE LA CONDENSACION BIOMOLECULAR PARA EL DESCUBRIMIENTO DE FARMAC...
LA SEPARACION DE FASES LIQUIDO LIQUIDO, MAS CONOCIDA COMO CONDENSACION BIOMOLECULAR, ES EL FENOMENO QUE OCURRE CUANDO UNA SOLUCION DE POLIMERO SE SEPARA EN FASES LIQUIDAS RICAS Y POBRES EN POLIMERO, RECIENTEMENTE SE HA DESCUBIERTO... LA SEPARACION DE FASES LIQUIDO LIQUIDO, MAS CONOCIDA COMO CONDENSACION BIOMOLECULAR, ES EL FENOMENO QUE OCURRE CUANDO UNA SOLUCION DE POLIMERO SE SEPARA EN FASES LIQUIDAS RICAS Y POBRES EN POLIMERO, RECIENTEMENTE SE HA DESCUBIERTO DE QUE ESTE PROCESO ES RESPONSABLE DE LA EXISTENCIA DE ORGANULOS CELULARES SIN MEMBRANA, UN TIPO ESPECIAL DE ORGANULO NO SEPARADO DE SU ENTORNO POR UNA MEMBRANA LIPIDICA, UNA DE LAS VENTAJAS ASOCIADA A ESTOS PROCESOS DE SEPARACION DE FASE, QUE PUEDE EXPLICAR SU PREVALENCIA, ES QUE PERMITEN LA RAPIDA REGULACION DE FUNCIONES BIOLOGICAS AL CONCENTRAR Y DILUIR RAPIDA Y EFICIENTEMENTE GRANDES CANTIDADES DE PROTEINA, LA PROTEINA CPEB4 ES UN EJEMPLO MUY ELEGANTE DE COMO LAS TRANSICIONES DE FASE PUEDE PERMITIR LA REGULACION DE UNA FUNCION BIOLOGICA ESPECIFICA: LA FOSFORILACION DEL DOMINIO N-TERMINAL DE ESTA PROTEINA DISMINUYE FUERTEMENTE SU PROPENSION A FORMAR CONDENSADOS, ACTIVANDO ASI LA PROTEINA, MIENTRAS QUE SU DESFOSFORILACION ESTABILIZA LOS CONDENSADOS, REPRIMIENDO LA TRADUCCION DE ARNS MENSAJEROS, OTRO EJEMPLO RELEVANTE ES LA REGULACION DE LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS, QUE SE ACTIVA MEDIANTE LA UNION DE ANDROGENOS A ESTE RECEPTOR, SEGUIDO DE SU CONDENSACION,ESTOS DOS SISTEMAS, ACTUALMENTE EN INVESTIGACION EN NUESTRO LABORATORIO, OFRECEN UNA OPORTUNIDAD UNICA PARA COMPRENDER COMO LAS SECUENCIAS DE AMBAS PROTEINAS HAN EVOLUCIONADO PARA FORMAR CONDENSADOS DE FORMA TOTALMENTE REVERSIBLE, DE HECHO, INCLUSO UNA IRREVERSIBILIDAD DEL PROCESO FRACCIONAL CONDUCE A DISMINUCIONES CATASTROFICAS EN LOS NIVELES DE PROTEINAS SOLUBLES DESPUES DE UN NUMERO RELATIVAMENTE BAJO DE TRANSICIONES DE FASE, RECIENTEMENTE SE HA DEMOSTRADO QUE EL HECHO DE NO INCORPORAR UN MICROEXON ESPECIFICO, EL MICROEXON 4, QUE CONTIENE SOLO OCHO RESIDUOS, DISMINUYE LA TRADUCCION DE UN CONJUNTO DE GENES QUE SE EXPRESAN EN PACIENTES CON TRANSTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA Y, CUANDO NO SE EXPRESAN EN RATONES, RECAPITULAN EL FENOTIPO DE ESTA ENFERMEDAD, AR ES, EN CAMBIO, UNA DIANA TERAPEUTICA CLAVE EN UNA ENFERMEDAD NEUROMUSCULAR RARA CONOCIDA COMO ATROFIA MUSCULAR ESPINOBULBAR (SBMA), CAUSADA POR UNA EXPANSION DE UNA REGION DE POLYGLUTAMINA DE ESTE RECEPTOR, LOS DOMINIOS DE CPEB4 Y AR QUE ESTAN ALTERADOS EN ESTAS ENFERMEDADES SON INTRINSECAMENTE DESORDENADOS Y TIENEN UNA MARCADA TENDENCIA A CONDENSAR TANTO IN VITRO COMO EN CELULAS,UNA PRIMERA HIPOTESIS DE ESTA PROPUESTA ES QUE LAS MUTACIONES QUE CAUSAN ESTAS ENFERMEDADES PROVOCAN, MEDIANTE MECANISMOS QUE AUN NO SE HAN ESTABLECIDO, UNA TRANSICION DE LIQUIDO A SOLIDO EN LOS CONDENSADOS FORMADOS POR ESTOS DOS PROTEINAS, UNA SEGUNDA HIPOTESIS DE ESTA PROPUESTA ES QUE, EN EL CASO ESPECIFICO DE AR, LA CAPACIDAD DEL DOMINIO DE ACTIVACION PARA FORMAR CONDENSADOS ES CLAVE PARA EL RECLUTAMIENTO DE CORREGULADORES TRANSCRIPCIONALES Y LA MAQUINARIA DE TRANSCRIPCION Y, EN CONSECUENCIA, QUE INTERFERIR CON LA CONDENSACION DE AR PUEDE CONDUCIR A UNA DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD TRANSCRIPCIONAL QUE PUEDE SER UTIL PARA TRATAR EL CANCER DE PROSTATA Y, ESPECIFICAMENTE, EL CANCER DE PROSTATA RESISTENTE A LA CASTRACION (CRPC), ACTUALMENTE INCURABLE, LA TERCERA Y ULTIMA HIPOTESIS DE ESTA PROPUESTA ES QUE, DADO QUE LOS CONDENSADOS FORMADOS TANTO POR CPEB4 COMO POR AR SON RELATIVAMENTE HIDROFOBOS, SERA POSIBLE DIRIGIR A ELLOS COMPUESTOS PARA MODULAR SU ESTABILIDAD EN CRPC Y, EN LOS TRANSTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA Y SBMA, SU ESTABILIDAD CINETICA FRENTE A LA SOLIDIFICACION, BIOFISICA\ESTRUCTURA DE PROTEINAS\PROTEINAS INTRINSECAMENTE DESORDENADAS\AGREGACION DE PROTEINAS\DESARROLLO DE FARMACOS\SIMULACION MOLECULAR ver más
01/01/2019
FUNDACIO INSTITUT...
230K€
Perfil tecnológico estimado

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 230K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT DE RECERCA BIOMEDICA IRB BA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 23M