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SAF2010-15386

Financiado

ANALISIS MOLECULAR DEL ENVEJECIMIENTO DE CELULAS MADRE HEMATOPOIETICAS

LAS PRINCIPALES CARACTERISTICAS DISTINTIVAS DE LAS CELULAS MADRE ADULTAS ESTAN DEFINIDAS POR SU CAPACIDAD DE AUTO-RENOVACION Y SU DIFERENCIACION EN DIFERENTES LINAJES1, ESTOS PROCESOS EXIGEN UN ENTRAMADO MOLECULAR AUN MUY DESCONOC... ver más

01/01/2010

CENTRO NACIONAL DE...

133K€

Presupuesto del proyecto: 133K€

Líder del proyecto

CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASC... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 28M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2010-01-01

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Participantes

CENTRO NACIONAL DE INVESTIGA...

Lider

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Líder del proyecto

CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASC...

TRL 4-5 | 28M€

Presupuesto del proyecto 133K€

Descripción del proyecto LAS PRINCIPALES CARACTERISTICAS DISTINTIVAS DE LAS CELULAS MADRE ADULTAS ESTAN DEFINIDAS POR SU CAPACIDAD DE AUTO-RENOVACION Y SU DIFERENCIACION EN DIFERENTES LINAJES1, ESTOS PROCESOS EXIGEN UN ENTRAMADO MOLECULAR AUN MUY DESCONOCIDO ENTRE LOS DIFERENTES REGULADORES QUE CONTROLAN LA AUTO-RENOVACION DE LAS CELULAS MADRE, TALES COMO CIERTOS COMPONENTES DE POLYCOMB (BMI1 Y EZH2) Y DEL LOCUS INK4/ARF (ESPECIALMENTE EL SUPRESOR TUMORAL P16INK4A)2-4, EL LOCUS INK4/ARF CODIFICA TRES SUPRESORES TUMORALES MUY BIEN ESTUDIADOS, P16INK4A, P15INK4B, Y ARF, AUNQUE APENAS SE CONOCEN LOS MECANISMOS QUE INDUCEN SU EXPRESION DURANTE EL ENVEJECIMIENTO5, ESTOS GENES HAN COBRADO MAYOR IMPORTANCIA YA QUE SE HA PROBADO QUE AL MENOS P16INK4A, CONTRIBUYE DE FORMA DECISIVA A LA DISMINUCION EN EL POTENCIAL REGENERATIVO DURANTE EL ENVEJECIMIENTO DE LAS CELULAS MADRE6-8, TODO ELLO INDICA UNA DUALIDAD EN EL PAPEL DE P16INK4A: POR UN LADO, P16INK4A ES UN POTENTE SUPRESOR TUMORAL QUE PROMUEVE LA LONGEVIDAD AL REPRIMIR EL DESARROLLO DEL CANCER; POR EL OTRO, LOS NIVELES DE P16INK4A AL AUMENTAR CON LA EDAD PROVOCAN UNA DISMINUCION EN LA PROLIFERACION DE LAS CELULAS MADRE O PROGENITORAS Y, COMO CONSECUENCIA, REDUCE LA LONGEVIDAD, A PESAR DE LA GRAN RELEVANCIA DE ESTOS DATOS, ESTOS RESULTADOS PROCEDEN DEL USO DE RATONES GENETICAMENTE CARENTES DE P16INK4A O BMI1 DESDE LINEA GERMINAL, MODELOS MURINOS QUE MUEREN POR EL DESARROLLO DE CIERTOS TUMORES, O DESPUES DE NACER, RESPECTIVAMENTE, LO QUE IMPIDE EL ANALISIS DEL ENVEJECIMIENTO DE LAS HSC EN ADULTOS,TENIENDO EN CUENTA LOS HECHOS EXPUESTOS, PROPONEMOS LA HIPOTESIS DE QUE CIERTAS FUNCIONES DISTINTIVAS DE LAS CELULAS MADRE SE PUEDEN MODULAR A LO LARGO DEL TIEMPO MEDIANTE CAMBIOS EN LA EXPRESION GENICA DE P16INK4A, O ARF, O DE ALGUNO DE SUS REGULADORES MAS DIRECTOS, BMI1, EZH2, CREEMOS QUE NUESTROS ESTUIOS CONTRIBUIRAN, EN ULTIMO TERMINO, A LA MEJORA DE LA REGENERACION Y REPARACION EN DIFERENTES TEJIDOS, AUNQUE TENDREMOS QUE SOPESAR LA POSIBILIDAD DE INDUCIR UNA PROLIFERACION DESCONTROLADA, Y CON ELLO UNA POSIBLE INDUCCION TUMORAL, EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES DEFINIR LA REGULACION DEL LOCUS INK4/ARF MEDIADA POR BMI1 Y EZH2, EN RELACION CON LA AUTO-RENOVACION, PROLIFERACION Y ENVEJECIMIENTO DE LAS CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS (HSCS), MEDIANTE DOS APROXIMACIONES: I) ESTUDIAREMOS LA AUTO-RENOVACION Y ENVEJECIMIENTO DE HCSS DE RATONES INACTIVADOS CONDICIONALMENTE PARA BMI1 (GENERADO EN EL LABORATORIO), EZH2 (OBTENIDO EN COLABORACION CON EL DR, ORKIN, DFI) O P16INK4A/ARF (CEDIDO AMABLEMENTE POR EL DR, BERNS, NKI) EN EL SISTEMA HEMATOPOYETICO, Y II) EVALUAREMOS EL IMPACTO DE LA SOBREEXPRESION DE BMI1 DE FORMA CONTROLADA SOBRE EL LOCUS INK4/ARF EN FIBROBLASTOS EMBRIONARIOS MURINOS PROCEDENTES DE RATONES TRANSGENICOS CONDICIONALES PARA BMI1,LOS DATOS PRELIMINARES QUE SUSTENTAN LA CREDIBILIDAD DE ESTE PROYECTO, Y SU EXITO, SON LA GENERACION, Y OBTENCION DE LOS MODELOS DE RATON PROPUESTOS, LO QUE NOS PERMITE PONER EN MARCHA INMEDIATAMENTE MUCHOS DE LOS OBJETIVOS DESCRITOS, DURANTE LOS DOS AÑOS QUE LLEVAMOS COMO GRUPO INDEPENDIENTE Y EMERGENTE EN EL CNIC, HEMOS PUESTO EN MARCHA LA MAYOR PARTE DE LAS HERRAMIENTAS NECESARIAS PARA LLEVAR EL PROYECTO PRESENTADO AQUI, Y DISPONEMOS YA DE ESTOS RATONES EN NUESTRAS INSTALACIONES, CREEMOS FIRMEMENTE QUE LA CONSECUCION DE LOS OBJETIVOS PLANTEADOS VAN A SUPONER UNA IMPORTANTE APORTACION EN EL CONOCIMIENTO DE LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE REGULAN EL ENVEJECIMIENTO DE LAS HSCS,

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