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BFU2014-59307-R

Financiado

ANALISIS FUNCIONAL DE LA RED DE LAS COHESINAS EN MAMIFEROS

EL COMPLEJO DE COHESINAS ES UNA ESTRUCTURA EN ANILLO DE CUATRO SUBUNIDADES PROTEICAS: DOS DEL MANTENIMIENTO ESTRUCTURAL DEL CROMOSOMA (SMC1 Y SMC3), UNA HEAT REPEAT (STAG1 O STAG2 EN MITOSIS O STAG3 EN MEIOSIS) Y UNA A-KLEISINA (R... ver más

01/01/2014

CSIC

411K€

Presupuesto del proyecto: 411K€

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2014-01-01

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA...

TRL 2-3 | 552M€

Presupuesto del proyecto 411K€

Descripción del proyecto EL COMPLEJO DE COHESINAS ES UNA ESTRUCTURA EN ANILLO DE CUATRO SUBUNIDADES PROTEICAS: DOS DEL MANTENIMIENTO ESTRUCTURAL DEL CROMOSOMA (SMC1 Y SMC3), UNA HEAT REPEAT (STAG1 O STAG2 EN MITOSIS O STAG3 EN MEIOSIS) Y UNA A-KLEISINA (RAD21, REC8 Y RAD21L EN LA MEIOSIS) QUE ES CORTADA POR SEPARASA EN ANAFASE, ESTE COMPLEJO ES EL DISPOSITIVO MOLECULAR COMUN QUE PARTICIPA EN FUNCIONES TAN DIVERSAS COMO LA REGULACION DE LA TRANSCRIPCION, REPARACION DEL DNA, REPLICACION, SEGREGACION, APAREAMIENTO CROMOSOMICO Y RECOMBINACION MEIOTICA, ESTAS FUNCIONES SE LLEVAN A CABO POR SU CAPACIDAD PARA UNIR DOS SEGMENTOS DE DNA DENTRO DEL ANILLO TANTO EN CIS -FORMANDO UN BUCLE DE DNA- COMO EN TRANS UNIENDO DOS CROMATIDAS (COHESION), LA PERDIDA PREMATURA DE COHESION TIENE CONSECUENCIAS DRAMATICAS EN LA SEGREGACION EN MITOSIS Y EN MEIOSIS, SIN EMBARGO, SOLO ES EN MEIOSIS CUANDO SE EXPRESAN SIMULTANEAMENTE TODAS LAS SUBUNIDADES DEL COMPLEJO DE COHESINAS (Y SUS PARALOGOS), DANDO LUGAR A UNA PLETORA DE COMPLEJOS, DURANTE LOS ULTIMOS AÑOS HEMOS CONTRIBUIDO AL CONOCIMIENTO SOBRE LA DIVERSIDAD DE LOS COMPLEJOS DE COHESINAS MEIOTICAS EN MAMIFEROS Y A ALGUNA DE LAS FUNCIONES QUE DESEMPEÑAN EN RECOMBINACION, REPARACION, SINAPSIS Y DINAMICA CROMOSOMICA, RECIENTEMENTE, EL HALLAZGO DE LAS MUTACIONES EN LA LINEA GERMINAL DEL GEN STAG3 EN UNA FAMILIA CON FALLO OVARICO PRECOZ HEREDITARIO HA MOSTRADO LA IMPORTANCIA DE LAS COHESINAS EN LA REPRODUCCION Y HA AMPLIADO EL ESPECTRO DE COHESINOPATIAS -ENFERMEDADES HUMANAS POR MUTACIONES EN GENES DE COHESINAS- A LA INFERTILIDAD HUMANA, ASI MISMO, SE HAN ENCONTRADO MUTACIONES SOMATICAS DRIVERS EN GENES DE COHESINAS EN ALGUNOS TUMORES, CON ESTOS ANTECEDENTES, NUESTRO OBJETIVO ES ESTUDIAR EL PAPEL DE LA RED DE COHESINAS MEIOTICAS EN LA GAMETOGENESIS DEL RATON, LA FERTILIDAD HUMANA Y LA TUMORIGENESIS DE LINEA GERMINAL, -LA IMPLICACION DE LAS COHESINAS EN LA ESPERMATOGENESIS DEL RATON SE CENTRARA EN EL ANALISIS FUNCIONAL DE LA SECURINA (UN REGULADOR DUAL DE SEPARASA) Y LAS COHESINAS STAG2 Y SMC1A, PARA ELLO, HAREMOS USO DE RATONES SECURINA-/- Y UNA NUEVA METODOLOGIA DE PERDIDA DE FUNCION BASADA EN LA ELECTROPORACION DEL TESTICULO CON CRISPR/CAS9, ADEMAS, MEDIANTE EL USO DE ESTA NOVEDOSA TECNOLOGIA EXPLORAREMOS LA REVERSIBILIDAD DEL BLOQUEO EN LA PROFASE I DE RATONES MUTANTES MEIOTICOS Y, POR ENDE, SI PODRIA SER EMPLEADO COMO UNA DIANA TERAPEUTICA, ADEMAS, TRATAREMOS DE CORREGIR POR PRIMERA VEZ EN LA LINEA GERMINAL LAS MUTACIONES CAUSANTES DE ENFERMEDADES EN UN RATON ADULTO, POR ULTIMO, ABORDAREMOS EL PAPEL QUE DESEMPEÑAN LAS COHESINAS MEIOTICAS EN LA REGULACION GENICA EN LA ESPERMATOGENESIS MEDIANTE EL MAPEO GENOMICO DE LOS SITIOS DE UNION A LA CROMATINA DE COHESINAS Y CTCFL (PARALOGO MEIOTICO DE CTCF), RNA-SEQ Y RATONES DEFICIENTES EN CTCFL,-LA IDENTIFICACION DE NUEVOS GENES QUE CAUSAN INFERTILIDAD HUMANA SE LLEVARA A CABO MEDIANTE UN ANALISIS NO DIRIGIDO POR SECUENCIACION DEL EXOMA COMPLETO DE INDIVIDUOS CON BLOQUEO MEIOTICO PERTENECIENTES A FAMILIAS CON INFERTILIDAD HUMANA HEREDITARIA, LA PREDICCION ES QUE LOS GENES MUTADOS PERTENECERAN A LA RUTA MEIOTICA DENTRO DE LA CUAL SE INCLUYE EL COMPLEJO DE COHESINAS, -LA PARTICIPACION DE LA COHESINA STAG3 EN LA TUMORIGENESIS GERMINAL SE BASA EN LA OBSERVACION DE QUE UNA HERMANA CON POF DENTRO DE LA FAMILIA CON MUTACIONES EN STAG3 DESARROLLO CANCER DE OVARIO BILATERAL, ANALIZAREMOS LA INCIDENCIA ESPONTANEA DE TUMORES GERMINALES DE LOS RATONES STAG3-/- PARA ESTABLECER UNA RELACION CAUSAL, COMPLEJO DE COHESINAS\SEGREGACIÓN CROMOSÓMICA\MEIOSIS\CÁNCER\RATÓN\SECURINA\CRISPR/CAS9

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