Descripción del proyecto
LOS CAMBIOS DEMOGRAFICOS REGISTRADOS EN LAS ULTIMAS DECADAS, EL AUMENTO CONSTANTE DE LA ESPERANZA DE VIDA Y LA LEGITIMA ASPIRACION DE DISFRUTAR DE UNA MEJOR CALIDAD DE VIDA Y SALUD SON UN DESAFIO SOCIAL QUE FOMENTA LA INVESTIGACION DE LAS BASES BIOLOGICAS Y MECANICISTAS DE LAS ENFERMEDADES. EN ESTE SENTIDO, LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DE ALTA RESOLUCION DE LAS MACROMOLECULAS BIOLOGICAS Y SUS COMPLEJOS FUNCIONALES PROPORCIONA UNA DESCRIPCION DETALLADA DE LA RELACION ESTRUCTURA-FUNCION Y SU DISFUNCION EN LA ENFERMEDAD. LOS DETERMINANTES FUNCIONALES IDENTIFICADOS CON ALTA PRECISION INCLUYEN AMINOACIDOS QUE PARTICIPAN EN UNA ACTIVIDAD CATALITICA, SEGMENTOS POLIPEPTIDICOS QUE ESTABILIZAN MOLECULAS DE PROTEINA O SUPERFICIES QUE INTERACTUAN CON OTRAS MACROMOLECULAS (PROTEINAS, ADN) O LIGANDOS. ESTA INFORMACION PERMITE ESTABLECER HIPOTESIS FUNCIONALES QUE SON VERIFICADAS MEDIANTE EXPERIMENTOS ESPECIFICOS, COMO SON LOS ESTUDIOS MUTACIONALES Y LA IDENTIFICACION DE LIGANDOS E INHIBIDORES QUE ALTERAN LA ACTIVIDAD ENZIMATICA, Y/O LA ESTABILIDAD DE PROTEINAS Y/O CANCELAN LAS INTERFACES MACROMOLECULARES. ESTOS ENFOQUES SON LOS PASOS INICIALES NECESARIOS PARA EL DISEÑO DE FARMACOS RACIONALES DIRIGIDOS A OBJETIVOS DE INTERES BIOMEDICO. EN ESTE CONTEXTO, NUESTRO OBJETIVO GENERAL SON LAS PROTEINAS DE DOS TIPOS DE ENFERMEDADES. UN PRIMER GRUPO INCLUYE PROTEINAS QUE REGULAN EL ADN MITOCONDRIAL HUMANO (O, EN SU DEFECTO Y COMO MODELO, PROTEINAS DE LEVADURA) Y QUE ESTAN ASOCIADAS A ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. ESTAS ENFERMEDADES, DE DIVERSA GRAVEDAD, SUELEN SER HEREDITARIAS, MUY COMPLEJAS Y DE DIFICIL DIAGNOSTICO, AFECTANDO AL SISTEMA NERVIOSO Y MUSCULAR, ASI COMO A ORGANOS CON ELEVADAS NECESIDADES ENERGETICAS (RIÑON, CORAZON, HIGADO Y CEREBRO). AUNQUE EN CONJUNTO AFECTAN A 1/5000 PERSONAS, CADA TIPO DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL ESTA REPRESENTADA POR UN PEQUEÑO GRUPO DE PACIENTES. POR ELLO, SE CLASIFICAN COMO ENFERMEDADES RARAS, LA GRAN MAYORIA CARECEN DE INVESTIGACION DEDICADA Y SE TRATAN PRACTICAMENTE DE FORMA PALIATIVA POR LA FALTA DE TERAPIA ESPECIFICA. POR TANTO, SON DE INTERES PRIORITARIO EN LA UNION EUROPEA (PROGRAMA EUROORDIS-RARE DISEASES EUROPE). ADEMAS, EXISTE UNA ASOCIACION ENTRE LOS TRASTORNOS FUNCIONALES DE LAS MITOCONDRIAS Y EL ENVEJECIMIENTO, ASI COMO ENFERMEDADES DE GRAN IMPACTO SOCIAL COMO EL CANCER, LA DIABETES O ENFERMEDADES NEUROLOGICAS COMO LAS DE PARKINSON O ALZHEIMER, QUE A SU VEZ SE AGRAVAN POR MAL FUNCIONAMIENTO MITOCONDRIAL. EL SEGUNDO TIPO DE PROTEINAS PERTENECE A ORGANISMOS PATOGENOS QUE AFECTAN LA SALUD HUMANA, EN PARTICULAR AGENTES QUE DAN LUGAR A INFECCIONES GENERALIZADAS COMO PERIODONTITIS O INFECCIONES NOSOCOMIALES QUE AFECTAN A PACIENTES INMUNOSUPRIMIDOS. EN ESTE SENTIDO, INCLUYE PROTEINAS QUE PERTENECEN A AGENTES INFECCIOSOS MULTIRRESISTENTES. LA INVESTIGACION PROPUESTA REVELARA EL FUNCIONAMIENTO A NIVEL MOLECULAR DE LAS PROTEINAS ESTUDIADAS Y, LO QUE ES MAS IMPORTANTE, PROPORCIONARA LA BASE PARA LA TERAPIA Y, POR LO TANTO, CONTRIBUIRA A MEJORAR LOS ESTANDARES DE SALUD DE LA SOCIEDAD Y CALIDAD DE VIDA. EL PROYECTO CUENTA CON COLABORACIONES NACIONALES E INTERNACIONALES. EL GRUPO TIENE UNA LARGA EXPERIENCIA EN ESTUDIOS ESTRUCTURALES TANTO DE LA REGULACION DEL ADN MITOCONDRIAL COMO DE PROTEINAS DE PATOGENOS, HA OBTENIDO PATENTES, DIRIGIO 7 PH.D. TESIS, 5 MAS EN CAMINO, PUBLICO 45 ARTICULOS EN EL CAMPO Y REALIZA ACTIVIDADES PARA DIFUNDIR LA CIENCIA EN LA SOCIEDAD. IOLOGIA ESTRUCTURAL\ENFERMEDAD RARA\INFECCION\ADN\MITOCONDRIA\PREDICCION PEPTIDOS\MICROSCOPIA ELECTRONICA\CRISTALOGRAFIA\SAXS