Descripción del proyecto
LA MAYORIA DE LOS PACIENTES QUE SUCUMBEN AL CANCER COLORRECTAL (CCR), MUEREN DEBIDO A LA DISEMINACION METASTASICA DE LA ENFERMEDAD, UNA VEZ EL CCR SE HA DISEMINADO A OTROS ORGANOS, NI LA QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL, NI LAS TERAPIAS DIRIGIDAS UTILIZADAS EN LA ACTUALIDAD OFRECEN UN BENEFICIO SIGNIFICATIVO PARA LOS PACIENTES, ESTA ADVERSIDAD TERAPEUTICA SE DEBE EN PARTE A NUESTRO ESCASO CONOCIMIENTO DEL PROCESO METASTASICO EN EL CCR, TRADICIONALMENTE DEBIDO A LA FALTA DE MODELOS ANIMALES QUE RECAPITULEN LA ENFERMEDAD AVANZADA, PARA AVANZAR EN LA INVESTIGACION DE LA METASTASIS, RECIENTEMENTE HEMOS DESARROLLADO UN MODELO DE CCR AVANZADO QUE RECAPITULA EN GRAN MEDIDA LA ENFERMEDAD AVANZADA EN HUMANOS, UTILIZANDO ESTE MODELO HEMOS DESCUBIERTO QUE NIVELES ELEVADOS DE TGF-BETA, CARACTERISTICOS DE PACIENTES CON MAL PRONOSTICO, FACILITAN LA INMUNO-EVASION DE LAS CELULAS DE CCR DISEMINADAS, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS CARACTERIZAR EN PROFUNDIDAD COMO LA SEÑALIZACION MEDIADA POR TGF-BETA RECONFIGURA EL MICROAMBIENTE TUMORAL (TME) PARA CREAR UN NICHO PRIVILEGIADO PROTEGIDO DEL SISTEMA INMUNE, Y ESTUDIAR EN RELACION A ESTE FENOMENO, EL MECANISMO DE ACCION DE LAS FUTURAS INMUNOTERAPIAS BASADAS EN LA INHIBICION DE LA SEÑALIZACION MEDIADA POR EL TGF-BETA, EN PARTICULAR NOS PROPONEMOS ACOMETER LOS SIGUIENTES OBJETIVOS: I, ESTUDIAR SI LAS TERAPIAS BASADAS EN BLOQUEAR EL EFECTO DEL TGF-BETA EN EL TME PUDIERAN OCASIONAR EFECTOS DELETEREOS EN TUMORES DE CCR QUE MANTENGAN INTACTA LA VIA DE SEÑALIZACION, ES DECIR EN TUMORES QUE CAREZCAN DE MUTACIONES INACTIVADORAS DE LA VIA, II, MAPEAR TRANSCRIPCIONALMENTE EL MICROAMBIENTE ESTROMAL DE LAS METASTASIS HEPATICAS A NIVEL DE CELULAS INDIVIDUALES Y ANALIZAR SU EVOLUCION DURANTE EL TRATAMIENTO CON TERAPIAS ANTI-TGF-BETA, III, INVESTIGAR EL ORIGEN DEL ESTROMA TUMORAL DE LAS METASTASIS MEDIANTE EXPERIMENTOS DE MARCADO DE LINAJES ASI COMO EVALUAR LA DIVERSIDAD FENOTIPICA Y FUNCIONAL DE LOS FIBROBLASTOS ASOCIADOS A TUMOR (CAFS) EN EL CANCER METASTASICO, EL FIN ULTIMO DEL PROYECTO ES EVALUAR LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE INMUNOTERAPIAS BASADAS EN LA INHIBICION DE LA VIA DEL TGF-BETA ASI COMO DESCUBRIR POTENCIALES DIANAS TERAPEUTICAS EN EL ESTROMA TUMORAL ACTIVADAS POR LA SEÑALIZACION MEDIADA POR EL TGF-BETA, CANCER COLORRECTAL\MICROAMBIENTE TUMORAL\TGF-BETA\METASTASIS\MODELOS GENÉTICOS\TERAPIAS EXPERIMENTALES