SAF2015-71606-R
Financiado
MECANISMOS DE METASTASIS EN MODELOS AUTOCTONOS DE CANCER DE PULMON
LA DISEMINACION METASTASICA DEL ADENOCARCINOMA DE PULMON (AC) ES UN EVENTO FRECUENTE ASOCIADO CON UN PRONOSTICO DEVASTADOR PARA EL QUE NO EXISTEN OPCIONES CURATIVAS, PREVIAMENTE, EN MODELOS XENOTRANSPLANTE DEFINIMOS HUELLAS GENICA...
LA DISEMINACION METASTASICA DEL ADENOCARCINOMA DE PULMON (AC) ES UN EVENTO FRECUENTE ASOCIADO CON UN PRONOSTICO DEVASTADOR PARA EL QUE NO EXISTEN OPCIONES CURATIVAS, PREVIAMENTE, EN MODELOS XENOTRANSPLANTE DEFINIMOS HUELLAS GENICAS QUE CONFIEREN ACTIVIDAD PROMETASTASICA; SE CARACTERIZARON EFECTOS CELULARES AUTONOMOS (MEDIADOS POR RECEPTORES Y PROTEINAS TRUNCADAS), ASI COMO NO AUTONOMOS (EFECTOS DEL HUESPED); Y SE IDENTIFICARON DIANAS QUE AMORTIGUAN LA ANIDACION Y COLONIZACION EN UN ORGANO DIANA PREFERENTE (HUESO), SE ELUCIDO UN PERFIL DE MIRNAS E IDENTIFICO UN MECANISMO DE COMUNICACION INTERCELULAR POR TRANSFERENCIA DE MIRNA LIBERADO POR LOS EXOSOMAS DE LAS CELULAS TUMORALES AL MICROENTORNO MODULANDO LA ANGIOGENESIS TUMORAL Y COLONIZACION METASTASICA, NO OBSTANTE, ESTOS MODELOS OBVIAN LAS ETAPAS INICIALES, LA CONTRIBUCION INMUNE Y LAS INTERACCIONES HOMOTIPICAS, ADEMAS NO RECAPITULAN LA COMPLEJIDAD GENOTIPICA (EL ESPECTRO MUTACIONAL IDENTIFICADO EN EL TCGA) Y EL PATRON DE DISEMINACION DESDE LOS EVENTOS INICIALES HASTA LA COLONIZACION MULTIORGANO, POSTULAMOS QUE EL DISEÑO DE MODELOS QUE MIMETICEN LAS ALTERACIONES SOMATICAS DEL AC HUMANO CONSTITUIRAN UNA HERRAMIENTA ADECUADA PARA: (1) ELUCIDAR SU CONTRIBUCION FUNCIONAL AL FENOTIPO METASTASICO; (2) CARACTERIZAR LA EVOLUCION CLONAL DURANTE LA PROGRESION METASTASICA; (3) IDENTIFICAR LOS MECANISMOS DE PRECONDICIONAMIENTO MEDIANTE EXOSOMAS DEL NICHO METASTASICO EN LOS ORGANOS DIANA Y FINALMENTE (4) DESVELAR LOS MECANISMOS DE SUPERVIVENCIA Y COLONIZACION ORGANO-ESPECIFICOS, SE ARTICULA EN 4 OBJETIVOS:O1: OBTENCION DE MODELOS CON MUTACIONES CONCURRENTES DE AC DE PULMON: SE UTILIZARA KRAS COMO GEN MODELO DE MUTACIONES CONCURRENTES TRIGENICAS SELECCIONADAS DEL TCGA, SE ENSAYARAN 10 COMBINACIONES MEDIANTE CRISPR/CAS9 QUE CONTENGAN ALGUNOS GENES DE LOS SIGUIENTES: P53, LKB1, U2AF1, ARID1A, RBM10, MGA, ESAS COMBINACIONES SE ENSAYARAN EN UNA BATERIA DE TESTS IN VITRO, CRECIMIENTO CLONOGENICO, INVASIVIDAD, APOPTOSIS Y QUIMIOTAXIS,O2: CONTRIBUCION DE LA HETEROGENEIDAD MUTACIONAL EN LAS ETAPAS INICIALES DE LA METASTASIS: POSTULAMOS QUE CADA PATRON MUTACIONAL ESTA SUJETO A CAMBIOS FENOTIPICOS DISTINTOS (EXPRESION DE GENES, MIRNAS, LNCRNAS CLAVE) QUE CONFIEREN VENTAJAS ADAPTATIVAS QUE FACILITAN LAS ETAPAS INICIALES DESDE EL TUMOR PRIMARIO, O3: CONTRIBUCION DE LA HETEROGENEIDAD MUTACIONAL EN LA COLONIZACION DE DIVERSOS ORGANOS DIANA DURANTE LA EVOLUCION CLONAL METASTASICA: EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS DE COLONIZACION EN DIVERSOS ORGANOS DIANA DIFERENTES DONDE LAS METASTASIS DEL AD SON FRECUENTESO4: CARACTERIZACION DE LA INFLUENCIA DE LOS EXOSOMAS EN EL NICHO PREMETASTASICO, TROPISMO Y COLONIZACION EN EL ORGANO DIANA: EL PRE-CONDICIONAMIENTO DE LOS EXOSOMAS Y SU CARGO DE MIRNAS DESDE EL TUMOR PRIMARIO EN EL NICHO METASTASICO, SU INFLUENCIA EN EL TROPISMO Y EN LA COLONIZACION EN ORGANOS DISTANTES, FUTUROS ESTUDIOS IRAN ENCAMINADOS A DETERMINAR: 1) LOS MECANISMOS DE DORMANCIA Y REACTIVACION 2) EVALUAR COMPUESTOS TERAPEUTICOS EN ESTA PLATAFORMA CERCANA A LA FISIOPATOLOGIA HUMANA ADENOCARCINOMA\SINGÉNICO\COLONIZACIÓN\ANIDACIÓN\MICROENTORNO\EXOSOMA\MIRNA\LKB1\KRAS\MICROARRAY
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
157K€
Líder del proyecto
FUNDACIÓN INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN SANITARI...
Investigación y desarrollo experimental en ciencias sociales y humanidades asociacion
Perfil tecnológico
TRL
5-6
50K
Perfil tecnológico
TRL
5-6
50K