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PID2021-122797OB-I00

Financiado

SUPERAR LA EVASION INMUNE EN CANCER DE PULMON KRAS MUTADO

LOS TUMORES DE PULMON SON LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE ENTRE LOS PACIENTES CON CANCER. HAY APROXIMADAMENTE 29.000 CASOS Y MAS DE 20.000 MUERTES POR CANCER DE PULMON ANUALMENTE EN ESPAÑA. AFORTUNADAMENTE, HEMOS SIDO TESTIGOS DE AVA... ver más

01/01/2021

UCM

230K€

Presupuesto del proyecto: 230K€

Líder del proyecto

Universidad Complutense de Madrid No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 3274

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

UCM

Lider

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Líder del proyecto

Universidad Complutense de Madrid

Total investigadores 3274

Presupuesto del proyecto 230K€

Descripción del proyecto LOS TUMORES DE PULMON SON LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE ENTRE LOS PACIENTES CON CANCER. HAY APROXIMADAMENTE 29.000 CASOS Y MAS DE 20.000 MUERTES POR CANCER DE PULMON ANUALMENTE EN ESPAÑA. AFORTUNADAMENTE, HEMOS SIDO TESTIGOS DE AVANCES SIGNIFICATIVOS EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER DE PULMON COMO LAS INMUNOTERAPIAS BASADAS EN INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNES. SIN EMBARGO, LA INMUNOTERAPIA SOLO HA LOGRADO TASAS DE REMISION DEL 58%, RARA VEZ INCLUYE REMISIONES COMPLETAS Y LA MAYORIA DE ESTOS PACIENTES FINALMENTE RESULTAN REFRACTARIOS AL TRATAMIENTO. DE HECHO, LOS DEFECTOS EN LA MAQUINARIA DE PRESENTACION DE ANTIGENOS Y LA DESREGULACION DEL EJE PROTEINA DE MUERTE CELULAR PROGRAMADA 1 / LIGANDO 1 DE MUERTE PROGRAMADA (PD-1 / PD-L1) SE HAN CORROBORADO COMO UN MECANISMO DE RESISTENCIA PRIMARIA A ESTOS FARMACOS EN TUMORES AVANZADOS.A NIVEL MOLECULAR, LAS MUTACIONES ONCOGENICAS EN KRAS ESTAN PRESENTES EN UN TERCIO DE TODOS LOS CASOS DE ADENOCARCINOMA DE PULMON. A PESAR DE DEDICAR GRANDES RECURSOS, A DIA DE HOY LA INDUSTRIA FARMACEUTICA NO HA LOGRADO DESARROLLAR TERAPIAS EFECTIVAS DIRIGIDAS A LOS MEDIADORES DE LA SEÑALIZACION ONCOGENICA DE KRAS (MAPK Y PI3K). LOS PACIENTES CON ADENOCARCINOMA DE PULMON CON MUTACION EN EL ONCOGEN KRAS AUN SON TRATADOS CON QUIMIOTERAPIA CONVENCIONAL. ADEMAS, LOS INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNITARIOS CONTRA EL CANCER DE PULMON CON KRAS MUTADO AUN NO HAN PROPORCIONADO RESULTADOS POSITIVOS DE MANERA UNIFORME. CON RESPECTO A ESTO, NUESTROS DATOS PRELIMINARES DEMUESTRAN QUE LA REGULACION A LA BAJA DE LA EXPRESION GENICA RELACIONADA CON LA SEÑALIZACION DE LA VIA DE INTERFERON Y LA PRESENTACION DE ANTIGENOS EN LAS ETAPAS TEMPRANAS DEL TUMOR SE CONSERVA EN LOS TUMORES KRAS MUTADOS AVANZADOS. ESTOS RESULTADOS MUESTRAN QUE LOS TUMORES CON MUTACIONES EN EL ONCOGEN KRAS SE SOMETEN A UN PROCESO DE EVASION INMUNE EN TODAS LAS ETAPAS DE LA PROGRESION TUMORAL, LO QUE RESULTA EN UN REDUCIDO RECONOCIMIENTO Y CITOTOXICIDAD POR LAS CELULAS T CD8+. LA REGULACION A LA BAJA DE LOS GENES DE PRESENTACION DE ANTIGENOS Y REGULADOS POR INTERFERON PUEDE EXPLICAR LOS EFECTOS DEFICIENTES DEL TRATAMIENTO ANTI-PD-1 EN UN SUBCONJUNTO DE TUMORES HUMANOS INDUCIDOS POR EL ONCOGEN KRAS.LA PRESENTE PROPUESTA TIENE COMO OBJETIVO DESCUBRIR NUEVOS COMPUESTOS FARMACOLOGICOS Y/O REPOSICIONAR AQUELLOS DISPONIBLES QUE SEAN CAPACES DE SUPERAR EL FENOTIPO DE EVASION INMUNE. LA HIPOTESIS SUBYACENTE ES QUE LOS FARMACOS QUE INDUCEN LA REGULACION POSITIVA DE LOS GENES REGULADOS POR INTERFERON Y LOS GENES IMPLICADOS EN LA PRESENTACION DE ANTIGENOS MHC DE CLASE I INDUCIRAN EL RECLUTAMIENTO AL SITIO DEL TUMOR DE CELULAS INMUNITARIAS ANTI TUMORIGENICAS, ESPECIALMENTE CELULAS T CD8+, TRANSFORMANDO ASI LA LESION EN UN TIPO INMUNOGENICO "CALIENTE" SUSCEPTIBLE AL TRATAMIENTO CON INMUNOTERAPIA.PARA LLEVAR A CABO LA PRESENTE PROPUESTA VAMOS A UTILIZAR MODELOS DE RATON MODIFICADOS GENETICAMENTE QUE ALBERGAN LESIONES PULMONARES INMUNOGENICAS "FRIAS" INICIADAS POR MUTACIONES DE KRAS Y LA INACTIVACION DE LOS SUPRESORES DE TUMORES P53 Y LKB1.LOS OBJETIVOS PROPUESTOS SON LOS SIGUIENTES:(I) PRUEBA DE CONCEPTO: SUPERAR EL FENOTIPO DE EVASION INMUNOLOGICA E INMUNOTERAPIA SOBRE-EXPRESANDO INTERFERON;(II) DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS QUE RESTAURAN LA EXPRESION DE LOS GENES IMPLICADOS EN LA EVASION INMUNITARIA MEDIANTE PRUEBAS DE ANALISIS MASIVO; (III) VALIDACION FARMACOLOGICA IN VIVO DE LOS COMPUESTOS IDENTIFICADOS EN MONOTERAPIA Y/O EN COMBINACION CON INMUNOTERAPIA. ANCER DE PULMON\INMUNOTERAPIA\KRAS\ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS\EVASION INMUNE

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