Descripción del proyecto
EL DESARROLLO DE NUEVOS COMPUESTOS QUIMICOS CAPACES DE MODULAR LA ACTIVIDAD DE LA TELOMERASA HUMANA CONSTITUYE UN AREA DE INVESTIGACION MUY ACTIVA Y COMPETITIVA EN LA ACTUALIDAD, DEBIDO A SUS POTENCIALES APLICACIONES PRACTICAS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON EL CANCER Y CON EL ENVEJECIMIENTO. LA ACTIVIDAD ENZIMATICA DE ESTA RIBONUCLEOPROTEINA, ENCARGADA DEL MANTENIMIENTO DE LA LONGITUD DE LOS TELOMEROS HUMANOS, SE ENCUENTRA SOBREEXPRESADA EN EL 85-90% DE LOS CASOS DE PACIENTES CON CANCER, HECHO QUE HA PROPICIADO SU RECONOCIMIENTO COMO DIANA TERAPEUTICA DE INTERES EN LOS ULTIMOS AÑOS. SI BIEN EN LA ACTUALIDAD EXISTEN DISTINTAS APROXIMACIONES PARA EL DISEÑO DE COMPUESTOS CAPACES DE INHIBIR LA TELOMERASA (DESDE LOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA Y LIGANDOS SELECTIVOS DE ADN CUADRUPLE-G, COMO MOLECULAS PEQUEÑAS, O BIEN DE PEPTIDOS INMUNOGENICOS Y OLIGONUCLEOTIDOS DIRIGIDOS A SU RNA, HASTA LLEGAR A LAS DISTINTAS TERAPIAS DE TIPO GENICO), EXISTEN TODAVIA MUCHOS ASPECTOS DE LA BIOLOGIA DE LA TELOMERASA QUE PERMANECEN SIN RESOLVER, Y ADEMAS SON NECESARIAS NUEVAS ESTRATEGIAS QUIMICAS QUE PUEDAN REVELAR DISTINTAS OPCIONES PARA LA INTERVENCION TERAPEUTICA.EL PRESENTE PROYECTO PERSIGUE LA SINTESIS DE NUEVOS INHIBIDORES DE LA TELOMERASA CON POTENCIAL APLICACION EN LA QUIMIOTERAPIA DEL CANCER. RECOGE, PRINCIPALMENTE, LA APLICACION DE UNA ESTRATEGIA MOLECULAR, BASADA EN EL EMPLEO DE BIS-OLIGONUCLEOTIDOS PARA CREAR INHIBIDORES MULTIFUNCIONALES, AL MISMO TIEMPO QUE SE PREVE SU APLICACION COMO SONDAS PARA EL ESTUDIO DE LOS PROCESOS DE INTERACCION TELOMERASA-TELOMERO. ADEMAS, TENIENDO EN CUENTA RESULTADOS RECIENTES EN EL GRUPO RELATIVOS A LA OBTENCION DE LIGANDOS SELECTIVOS DE ADN CUADRUPLE-G, SE LLEVARA A CABO LA SINTESIS DE COMPUESTOS CONJUGADOS COMPLEJO METALICO-OLIGONUCLEOTIDO. EN ESTE SENTIDO, DISTINTOS COMPUESTOS DE COORDINACION BASADOS EN CU(II), NI(II), PT(II) O PD(II), UNIDOS A LIGANDOS DE ADN, Y CON DEMOSTRADA CAPACIDAD DE RECONOCIMIENTO HACIA EL ADN CUADRUPLE-G, SE UNIRAN A OLIGONUCLEOTIDOS DE SECUENCIA TELOMERICA (TTAGGG)N, Y SE ANALIZARA EL EFECTO PRODUCIDO POR LA INCORPORACION DE LOS OLIGONUCLEOTIDOS A LOS COMPUESTOS SINTETIZADOS EN SU AFINIDAD RESPECTO AL ADN CUADRUPLE-G. FINALMENTE, PARA AQUELLOS CONJUGADOS CON RESULTADOS PROMETEDORES DE INTERACCION, SE PROCEDERA A LA EVALUACION DE SU ACTIVIDAD BIOLOGICA. EL PROYECTO AQUI PLANTEADO SUPONDRA UN TIPO DE INVESTIGACION MULTIDISCIPLINAR, DE TIPO FRONTERA, CARACTERISTICO DE LA QUIMICA BIOLOGICA. SE UTILIZARAN DISTINTAS TECNICAS, PARTIENDO DE LAS PROPIAS DE LA SINTESIS ORGANICA E INCLUYENDO QUIMICA DE COORDINACION, QUIMICA DE NUCLEOTIDOS Y DE CARBOHIDRATOS, PERO ABARCANDO TAMBIEN DISTINTOS ASPECTOS DE BIOQUIMICA, BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULAR. EN CUANTO A SUS APLICACIONES, CABE DESTACAR EL INTERES SOCIAL DERIVADO DEL DESCUBRIMIENTO DE NUEVOS INHIBIDORES DE LA TELOMERASA CON SUFICIENTE EFICACIA TERAPEUTICA. TAMBIEN CONVIENE SEÑALAR QUE, DE LOS ESTUDIOS DE PERMEABILIDAD CELULAR PARA AQUELLOS COMPUESTOS CUYA ACTIVIDAD SEA EVALUADA, SE PODRIAN OBTENER CONCLUSIONES RELEVANTES PARA EL DISEÑO DE OTROS DERIVADOS OLIGONUCLEOTIDICOS CON CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS MEJORADAS, PARA SU POSTERIOR APLICACION EN BIOMEDICINA COMO, POR EJEMPLO, EN TERAPIA GENICA Y RNAI.