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PLEC2022-009298

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Reposicionamiento de compuestos citotóxicos de organismos marinos para inmunoter...

Reposicionamiento de compuestos citotóxicos de organismos marinos para inmunoterapia intratumoral (RECYTSEA) Los organismos de marinos constituyen una fuente de compuestos con gran potencial en farmacología. La empresa española PharmaMar ha rastreado yseleccionado a lo largo de los años un número importante de compuestos que ejercen cito... ver más

01/01/2022

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373K€

Presupuesto del proyecto: 373K€

Líder del proyecto

FUNOACION PARA LA INVESTIG No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 12M€

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Presupuesto del proyecto 373K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto Los organismos de marinos constituyen una fuente de compuestos con gran potencial en farmacología. La empresa española PharmaMar ha rastreado yseleccionado a lo largo de los años un número importante de compuestos que ejercen citotoxicidad sobre células cancerosas, pero que han sido descartadoscuando se descubrió que resultaban excesivamente tóxicos al ser administrados a roedores por vía sistémica. La administración local intratumoral de este tipo decompuestos está ganando interés como agentes de inmunoterapia, merced a su capacidad de inducir muerte celular inmunogénica sobre las células malignas y ala activación de mecanismos proinflamatorios en las lesiones tumorales inyectadas. Estos compuestos descartados pueden ser estudiados experimentalmente enmodelos tumorales de ratón y en líneas celulares de carcinomas humanos y de ratón para determinar si se ponen en marcha mecanismos de muerte celularinmunogénica y demostrar si las células tumorales muertas tras la exposición a estos compuestos inmunizan frente a reinóculos con las células tumorales viablesde manera antígeno-específica en ratones singénicos inmunocompetentes. Con aquellos agentes que consigan inmunizaciones de este tipo iniciaremosexperimentación para determinar su tolerabilidad por via intratumoral y determinar su eficacia tras su administración intralesional, siguiendo varias pautasterapéuticas. Con metodologías de vanguardia en biología celular, proteómica y metabolómica caracterizaremos los mecanismos conducentes a la inducción demuerte celular inmunogénica, así como para determinar sus posibles efectos deletéreos sobre las células del sistema inmunitario, bien residentes en elmicroambiente tumoral o presentes en los ganglios linfáticos de drenaje del tejido maligno. Con los compuestos así seleccionados procederemos a estudiar losrequerimientos inmunológicos para su efecto antitumoral utilizando cepas de ratón modificadas genéticamente y deplecciones selectivas de subpoblaciones decélulas del sistema inmunitario. En este contexto preclínico, se estudiará el potencial de los tratamientos intratumorales para combinarse con anticuerposbloqueantes de PD(L)-1 y CTLA-4 como agentes de inmunoterapia que serán administrados por vía sistémica. Monitorizaremos varios parámetros indicativos deactivación de linfocitos T en la respuesta frente a antígenos tumorales modelo. De manera inovativa se estudiará la administración intratumoral de los compuestosseleccionados en tumores experimentales fluorescentes injertados de forma subcutánea bajo cámaras en chasis transparentes dispuestos quirúrgicamente enratones transgénicos CD2-RFP, cuyos linfocitos T y NK pueden ser visualizados en su comportamiento utilizando microscopia confocal multifotón intravital. Losmejores compuestos candidato se optimizarán para su administración intratumoral mediante su formulación en polímeros y nanopartículas, para mejorar tanto elcontrol terapéutico de los tumores y la inmunogenicidad subsiguiente al tratamiento intralesional, al tiempo que se procurará mejorar la tolerabilidad disminuyendolos niveles de toxicidad sistémica. Estos agentes candidato para la clínica y sus formulaciones serán administrados por vía intratumoral a ratonesinmunodeficientes xenoinjertados con una colección de tumores humanos y reconstituidos con PBMC autólogos de los pacientes con el fin de medir en ellos elgrado de activación de los linfocitos T y el control del crecimiento tumoral tanto de los tumores inyectados de forma directa como de los tumores no inyectados coinjertados a distancia. El desarrollo farmacéutico de PharmaMar se conjuga con equipos de destacados inmunólogos (dirigidos por los Drs Sánchez-Madrid yMelero) junto con un equipo de excelencia en galénica (Prof. Alonso) y otro en análisis proteómico (Prof. Jesús Vázquez). Este equipo en su conjunto es capaz deplasmar las investigaciones del proyecto RECYTSEA en tratamientos factibles contra el cáncer.

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