RTI2018-098113-B-I00
Financiado
REPERCUSION BIOLOGICA DE LA INHIBICION DEL TRAFICO ENDOLISOSOMAL DE LIPIDOS POR AMINAS ANFIPATICAS: MECANISMOS Y PREVENCION POR POLIFENOLES
EL TRAFICO INTRACELULAR DE LIPIDOS TIENE UN PAPEL CENTRAL EN LA HOMEOSTASIS DE LOS MISMOS, POR LO QUE SU INTERRUPCION A NIVEL ENDOLISOSOMAL POR LAS AMINAS ANFIFILICAS CONDICIONA LAS RESPUESTAS DIRIGIDAS A RESTAURAR SUS CONCENTRACI...
EL TRAFICO INTRACELULAR DE LIPIDOS TIENE UN PAPEL CENTRAL EN LA HOMEOSTASIS DE LOS MISMOS, POR LO QUE SU INTERRUPCION A NIVEL ENDOLISOSOMAL POR LAS AMINAS ANFIFILICAS CONDICIONA LAS RESPUESTAS DIRIGIDAS A RESTAURAR SUS CONCENTRACIONES CELULARES, SEGUN NUESTRA HIPOTESIS DE TRABAJO, ESTO PUEDE CONTRIBUIR A LOS EFECTOS METABOLICOS SECUNDARIOS CAUSADOS POR LAS TERAPIAS CON FARMACOS DE ESA NATURALEZA, ENTRE LOS QUE SE ENCUENTRAN ANTIPSICOTICOS Y MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTROGENOS (SERM), ADEMAS, PLANTEAMOS QUE EL TRATAMIENTO CON POLIFENOLES PUEDE ALIVIAR DICHAS ALTERACIONES ENDOLISOSOMALES Y MITIGAR LOS EFECTOS PERJUDICIALES PRODUCIDOS POR ESTOS FARMACOS EN EL ORGANISMO, LAS AMINAS ANFIFILICAS ALTERAN LA FUNCIONALIDAD DE LOS ENDOLISOSOMAS, DADO QUE INCREMENTAN SU PH Y MODIFICAN LAS ACTIVIDADES ENZIMATICAS Y LAS CONCENTRACIONES DE DISTINTOS LIPIDOS COMPLEJOS, LO CUAL LIMITA LA SALIDA DE COLESTEROL DEL LISOSOMA, ESTO PROMUEVE UNA RESPUESTA TENDENTE A PROVEER A LA CELULA DE COLESTEROL, PERO INEVITABLEMENTE TAMBIEN SE ALTERAN OTRAS VIAS SENSIBLES A LA INHIBICION DEL TRAFICO DE LIPIDOS, EL OBJETIVO GENERAL ES EXPLORAR LOS MECANISMOS QUE SUBYACEN EN LOS EFECTOS DE LAS AMINAS ANFIFILICAS, TANTO IN VITRO COMO IN VIVO, Y DETERMINAR EL ALCANCE BIOLOGICO DE LA INHIBICION DEL TRAFICO INTRACELULAR DE LIPIDOS, ADEMAS, PRETENDEMOS IDENTIFICAR POLIFENOLES CAPACES DE INDUCIR LA SECRECION DE EXOSOMAS Y ESCLARECER EL MECANISMO QUE CONDUCE A LA ELIMINACION DE LOS LIPIDOS ACUMULADOS EN LOS ENDOLISOSOMAS, CONCRETAMENTE, NOS PROPONEMOS LOS SIGUIENTES OBJETIVOS: 1) PROFUNDIZAR EN LOS EFECTOS DE LOS XENOBIOTICOS CON NATURALEZA DE AMINAS ANFIFILICAS SOBRE LA FUNCIONALIDAD DE LOS LISOSOMAS Y AVERIGUAR SI, COMO CONSECUENCIA, SE ALTERAN TAMBIEN OTRAS VIAS HOMEOSTATICAS SENSIBLES AL COLESTEROL, COMO LAS DE LXR Y MTORC1, ANALIZANDO LOS MECANISMOS; 2) INVESTIGAR LOS MECANISMOS DE LA PREVENCION POR POLIFENOLES DEL DEPOSITO ENDOLISOSOMAL DE LIPIDOS IN VITRO, ANALIZANDO LA IMPLICACION DE ESFINGOLIPIDOS, LISOFOSFOLIPIDOS Y CA2+ EN LA SECRECION DE EXOSOMAS; 3) ESTUDIAR LOS CAMBIOS EN LA COMPOSICION Y PROPIEDADES FUNCIONALES DE LAS HDL DE PACIENTES TRATADOS CON SERM O CON ANTIPSICOTICOS, LAS CUALES PUEDEN REPERCUTIR EN LA HOMEOSTASIS CELULAR DEL COLESTEROL; Y 4) CONTRASTAR EN UN MODELO MURINO DE DEFICIENCIA DE ESFINGOMIELINASA ACIDA LOS CONOCIMIENTOS OBTENIDOS EN MODELOS CELULARES SOBRE LA CAPACIDAD DE LOS POLIFENOLES PARA ALIVIAR LA ACUMULACION ENDOLISOSOMAL DE LIPIDOS, CON EL FIN DE EXAMINAR SU POSIBLE REPERCUSION TERAPEUTICA, NUESTRO ABORDAJE COMBINA ESTUDIOS EN DISTINTOS MODELOS CELULARES (OBJETIVOS 1 Y 2), EN PACIENTES (OBJETIVO 3) Y EN UN MODELO ANIMAL DE ENFERMEDAD DE DEPOSITO LISOSOMAL (OBJETIVO 4), EN EL PRIMER CASO, COMO INHIBIDORES DEL TRAFICO INTRACELULAR DE LIPIDOS UTILIZAREMOS DISTINTOS ANTIPSICOTICOS Y SERM Y ESTIMULAREMOS LA FORMACION DE DEPOSITOS LIPIDICOS ENDOLISOSOMALES MEDIANTE LA ADICION DE LDL Y/O DISTINTOS PRECURSORES LIPIDICOS, EN EL CASO DE LOS PACIENTES, CARACTERIZAREMOS LAS HDL DE MUJERES TRATADAS CON EL SERM TAMOXIFENO Y ANCIANOS/AS TRATADOS CON EL ANTIPSICOTICO RISPERIDONA, EN LOS RATONES DEFICIENTES EN ESFINGOMIELINASA ACIDA ESTUDIAREMOS EL EFECTO DEL TRATAMIENTO CON EL POLIFENOL ACIDO ELAGICO SOBRE LA ACUMULACION CELULAR DE LIPIDOS Y LAS ALTERACIONES TISULARES CEREBRALES Y CONDUCTUALES QUE CAUSA AQUELLA DEFICIENCIA, TRÁFICO ENDOLISOSOMAL\LIPIDÓMICA\COLESTEROL\HDL\ESFINGOMIELINASA ÁCIDA\AMINAS ANFIFÍLICAS\POLIFENOL
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
97K€
Líder del proyecto
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION BIOMEDICA DEL...
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