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BFU2009-10940

Financiado

REGULACION DE MUSCLEBLIND: MODULOS REGULADORES DE LA TRANSCRIPCION EN CIS Y SEÑA...

REGULACION DE MUSCLEBLIND: MODULOS REGULADORES DE LA TRANSCRIPCION EN CIS Y SEÑALES POTENCIALES DE LOCALIZACION NUCLEAR LAS PROTEINAS HUMANAS HOMOLOGAS A MUSCLEBLIND MBNL1, 2 Y 3 PROMUEVEN LA INCLUSION O EXCLUSION DE EXONES ESPECIFICOS EN DIFERENTES PRE-MRNAS ANTAGONIZANDO LA ACTIVIDAD DE PROTEINAS DE LA FAMILIA CELF UNIDAS A SITIOS INTRONICOS DIFE... ver más

01/01/2009

133K€

Presupuesto del proyecto: 133K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2009-01-01

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Participantes

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL)

Sin perfil tecnológico

Presupuesto del proyecto 133K€

Descripción del proyecto LAS PROTEINAS HUMANAS HOMOLOGAS A MUSCLEBLIND MBNL1, 2 Y 3 PROMUEVEN LA INCLUSION O EXCLUSION DE EXONES ESPECIFICOS EN DIFERENTES PRE-MRNAS ANTAGONIZANDO LA ACTIVIDAD DE PROTEINAS DE LA FAMILIA CELF UNIDAS A SITIOS INTRONICOS DIFERENTES, LA DESREGULACION DE LA ACTIVIDAD DE MBNLS PUEDE PRODUCIR ENFERMEDADES EN HUMANOS, LOS TRANSCRITOS PORTADORES DE EXPANSIONES LARGAS NO CODIFICANTES DEL TIPO CUG O CCUG (POR EJEMPLO EN DISTROFIA MIOTONICA) SECUESTRAN LAS PROTEINAS MUSCLEBLIND REDUCIENDO SU CONCENTRACION EFECTIVA SOBRE SUS DIANAS FISIOLOGICAS, DE HECHO, EN DROSOPHILA Y EN MODELOS ANIMALES MURINOS, LA EXPRESION DE RNAS CON REPETICIONES CUG LARGAS GENERA FENOTIPOS SEMEJANTES A LOS DE PERDIDA DE FUNCION DE MUSCLEBLIND, POR OTRO LADO, LA SOBREEXPRESION DE MUSCLEBLIND EN ESTOS MODELOS SUPRIME FENOTIPOS TIPICOS DE DISTROFIA MIOTONICA, EN PARTICULAR EL SPLICING DESREGULADO DE TRANSCRITOS MUSCULARES CONCRETOS, TOMADOS EN SU CONJUNTO ESTOS RESULTADOS SUGIEREN QUE LA REGULACION TRANSCRIPCIONAL DE MUSCLEBLIND PUEDE SER UNA DIANA TERAPEUTICA, NUESTRO OBJETIVO A LARGO PLAZO ES POTENCIAR LA EXPRESION DE MUSCLEBLIND EN DROSOPHILA MEDIANTE COMPUESTOS QUIMICOS COMO PRUEBA DE CONCEPTO DE ESTA APROXIMACION TERAPEUTICA EN HUMANOS, TAL COMO SE HA DEMOSTRADO PARA UTROPHIN EN LA DISTROFIA MUSCULAR DUCHENNE, PREVIAMENTE, NECESITAMOS UN CONOCIMIENTO DETALLADO DE LOS ELEMENTOS REGULADORES EN CIS (CRMS) QUE CONTROLAN LA TRANSCRIPCION DE MUSCLEBLIND ASI COMO DE LOS FACTORES QUE SE UNEN A ELLOS, ESTE ES EL PRIMER GRAN OBJETIVO DE ESTE PROYECTO, BREVEMENTE, PROPONEMOS UTILIZAR CELULAS S2 DE DROSOPHILA COMO MODELO DE EXPERIMENTACION ASI COMO MOSCAS TRANSGENICAS PARA LA VALIDACION IN VIVO DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS, PREVIAMENTE HEMOS ENCONTRADO QUE MUSCLEBLIND SE EXPRESA DEBILMENTE EN CELULAS S2, PLANEAMOS GENERAR UNA COLECCION DE ACTIVADORES TRANSCRIPCIONALES POTENCIALES DE MUSCLEBLIND, EN UN VECTOR DE EXPRESION DE INSECTO, PARA COMPLEMENTAR FUNCIONALMENTE CELULAS S2 MEDIANTE TRANSFECCION TRANSITORIA Y CUANTIFICACION DE LA EXPRESION DE MUSCLEBLIND MEDIANTE WESTERN BLOT, LA IDENTIFICACION DE SITIOS DE UNION PARA FACTORES DE TRANSCRIPCION DEFINIDOS, ASI COMO OTRAS APROXIMACIONES, SUGERIRAN REGIONES PARTICULARES COMO CRMS, EL POTENCIAL REGULADOR DE ESTAS REGIONES SE ENSAYARA DIRECTAMENTE MEDIANTE LA FUSION DE ESTOS ENHANCERS CON EL PROMOTOR BASAL DE MUSCLEBLIND EN CONSTRUCCIONES REPORTERAS BASADAS EN LUCIFERASA, LOS RESULTADOS SE VALIDARAN IN VIVO EN DROSOPHILA GENERANDO MOSCAS TRANSGENICAS Y SE CONFIRMARAN BIOQUIMICAMENTE MEDIANTE ENSAYOS DE RETARDO EN GEL, MERECE DESTACARSE QUE YA HEMOS IDENTIFICADO UNA REGION ENHANCER POTENCIALMENTE CONTROLADA POR MEF2, RESULTADOS NO PUBLICADOS DE NUESTRO GRUPO REVELAN QUE LA DISTRIBUCION SUBCELULAR DE MUSCLEBLIND CAMBIA DE PREFERENTEMENTE NUCLEAR EN MUSCULOS EMBRIONARIOS Y LARVARIOS A PREFERENTEMENTE CITOPLASMATICA EN LA MUSCULATURA ADULTA, DE FORMA SEMEJANTE, LA DISTRIBUCION DE MBNL1 CAMBIA EN MIOBLASTOS HUMANOS EN CULTIVO, PREVIAMENTE IDENTIFICAMOS EL MOTIVO KRAEK COMO UNA SECUENCIA CONSERVADA EN PROTEINAS MUSCLEBLIND DISTANTES FILOGENETICAMENTE, LA CUAL REDUCIA LA DISTRIBUCION NUCLEAR DE MUSCLEBLIND EN CELULAS S2 SI SE MUTABA IN VITRO, NUESTRO SEGUNDO GRAN OBJETIVO EN ESTE PROYECTO ES CARACTERIZAR KRAEK COMO SEÑAL DE LOCALIZACION NUCLEAR FUNCIONAL EN CELULAS S2 DE DROSOPHILA MEDIANTE EVIDENCIAS DE PERDIDA Y GANANCIA DE FUNCION, EXPERIMENTOS ADICIONALES TRATARAN DE DEMOSTRAR LA RELEVANCIA DE LA LOCALIZACION NUCLEAR DE MUSCLEBLIND M MUSCLEBLIND\DROSOPHILA\SEÑAL DE LOCALIZACION NUCLEAR\REGULACION TRANSCRIPTIONAL\DISTROFIA MIOTONICA\GENES REPORTEROS\CONSTRUCCIONES GENICAS\CULTIVO CELULAR\INMUNOHISTOQUIMICA\MODULOS REGULADORES EN CIS

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