PLEC2021-007518
Financiado
RECREACIÓN DEL NICHO EMBRIONARIO PARA LA PRODUCCIÓN DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉT...
RECREACIÓN DEL NICHO EMBRIONARIO PARA LA PRODUCCIÓN DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS Y SUS DERIVADOS EN GASTRULOIDES HUMANOS
La sangre es el tejido más utilizado a nivel terapéutico, para transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas, tras tratamientos mieloablativos o para aplicaciones de inmunoterapia o terapia génica. Estos procedimientos dependen a me...
La sangre es el tejido más utilizado a nivel terapéutico, para transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas, tras tratamientos mieloablativos o para aplicaciones de inmunoterapia o terapia génica. Estos procedimientos dependen a menudo de la generosidad de los donantes voluntarios, lo que conlleva riesgos infecciosos y de aloinmunización. Además, no siempre se dispone de donantes compatibles para los pacientes que requieren un trasplante de células madre hematopoyéticas, como también ocurre con los tipos de sangre raros, escasos en todo el mundo. Por estas razones, la investigación para crear fuentes renovables de células madre hematopoyéticas (HSC) con potencial linfoide, mieloide y eritroide, preferiblemente evitando el uso de animales, ha sido durante mucho tiempo un área de investigación intensiva. Los esfuerzos por obtener HSC ex vivo no han tenido éxito hasta la fecha. Estudios recientes han logrado generar células con capacidad regenerativa HSC mediante la expresión forzada de factores de transcripción, proporcionando así la prueba de concepto. Sin embargo, las consecuencias fisiológicas de la sobreexpresión a largo plazo de factores de transcripción con módulos genéticos exógenos y la falta de solidez de estos protocolos han obstaculizado su desarrollo. Las HSC surgen durante el desarrollo embrionario en un nicho llamado Aorta Gonadal Mesonephros (AGM) que contiene endotelio hemogénico. Gran parte de nuestros conocimientos sobre este proceso se derivan de los estudios realizados en el ratón que, durante muchos años, ha sido un modelo de referencia para la biología humana. Estos estudios han revelado que células endoteliales de la aorta, con potencial hemogénico, experimentan una Transición Endotelial a Hematopoyética (EHT) y expresan CD41, CD45 y Kit. No se conoce por qué sólo alguna de éstas adquirirá la capacidad de ser HSC. A pesar de la conservación de este proceso entre los vertebrados, es cada vez más evidente que existen diferencias significativas entre las HSC adultas de ratón y las humanas que exigen el estudio de su desarrollo en humanos. Sin embargo, esto se ve obstaculizado por nuestro limitado conocimiento de las primeras etapas del desarrollo humano, en particular de las primeras etapas embrionarias (la cuarta y quinta semanas) que son cruciales para establecer los nichos de HSC. Por lo tanto, comprender los mecanismos que coordinan las etapas iniciales del desarrollo hematopoyético humano es esencial para identificar el origen de enfermedades hematológicas y, eventualmente, para obtener HSC ex vivo. Esto se complica debido a la inaccesibilidad del embrión temprano y las barreras éticas asociadas a los trabajos sobre las primeras etapas del desarrollo humano, además de la dificultad de obtener embriones tempranos.Un sistema ideal para este fin utilizaría componentes totalmente humanos para promover la formación de bona-fide HSC ex vivo evitando modificaciones genéticas. En los últimos años, se han postulado estrategias en células madre pluripotentes (PSC) para utilizar células universales con compatibilidad HLA como base para muchos productos hematopoyéticos. Sin embargo, con esta estrategia tampoco se ha conseguido producir HSC con capacidad de autorenovación. Una posible alternativa basada en PSCs reside en los organoides, en particular el modelo gastruloide, desarrollado por uno de nosotros, que resulta muy prometedor para estudiar las primeras etapas de desarrollo de los mamíferos. Recientemente hemos observado que los gastruloides de ratón contienen progenitores hemogénicos y células con potencial HSC (sin publicar). En base a estos resultados, proponemos revelar las primeras etapas del desarrollo de las HSC en los seres humanos, diseñar sus nichos y obtener una fuente renovable de HSC humanas como base para una producción robusta e ilimitada de otros productos sanguíneos.
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
375K€
Líder del proyecto
Fundació Institut Hospital del Mar D'Investig...
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Perfil tecnológico
TRL
4-5
16M
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