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PID2020-116441GB-I00

Financiado

RANK SISTEMICO Y MIELOIDE EN HOMEOSTASIS MAMARIA Y CANCER, MAS ALLA DE SU FUNCIO...

RANK SISTEMICO Y MIELOIDE EN HOMEOSTASIS MAMARIA Y CANCER, MAS ALLA DE SU FUNCION EPITELIAL. RANK-SISTEM MIELOIDES DE LA SEÑALIZACION DE RANK EN HOMEOSTASIS MAMARIA Y CANCER. PARA ENTENDER LAS ALTERACIONES RESPONSABLES DEL CANCER DE MAMA ES CRITICO CONOCER LOS FACTORES QUE CONTROLAN EL DESARROLLO DE LA GLANDULA MAMARIA. ESTROGENOS, PROGESTERONA Y PROLACTINA REGULAN EL DESARROLLO POSTNATAL DE LA MAMA, A... ver más

01/01/2020

FUNDACION SECTOR P...

336K€

Presupuesto del proyecto: 336K€

Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 18M€

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Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01

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FUNDACION SECTOR PUBLICO EST...

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Líder del proyecto

FUNDACION SECTOR PUBLICO ESTATAL CENTRO NACIO...

TRL 4-5 | 18M€

Presupuesto del proyecto 336K€

Descripción del proyecto PARA ENTENDER LAS ALTERACIONES RESPONSABLES DEL CANCER DE MAMA ES CRITICO CONOCER LOS FACTORES QUE CONTROLAN EL DESARROLLO DE LA GLANDULA MAMARIA. ESTROGENOS, PROGESTERONA Y PROLACTINA REGULAN EL DESARROLLO POSTNATAL DE LA MAMA, ASI COMO EL CANCER DE MAMA. LA VIA DE SEÑALIZACION DE RANK ESTA ESTRECHAMENTE RELACIONADA CON ESTAS HORMONAS SEXUALES. TRAS LA MENOPAUSIA LA CAIDA DE ESTROGENOS REDUCE LA EXPRESION DE OPG, AUMENTANDO LA SEÑALIZACION DE RANK Y LA OSTEOPOROSIS. RANKL ES EL PRINCIPAL MEDIADOR DEL PAPEL PROLIFERATIVO Y PRO-TUMORAL DE LA PROGESTERONA, Y LA ACTIVACION DE LA VIA DE RANK INTERFIERE CON LA SEÑALIZACION DE LA PROLACTINA DURANTE LA LACTOGENESIS. UNA REGULACION PRECISA DE LA VIA DE RANK ES, POR TANTO, ESENCIAL PARA EL DESARROLLO DE LA GLANDULA MAMARIA DURANTE LA GESTACION. SIN EMBARGO, SE DESCONOCE SI LA VIA DE SEÑALIZACION DE RANK ESTA INVOLUCRADA EN EL DESARROLLO MAMARIO DURANTE LA PUBERTAD O LA INVOLUCION. NUESTROS RESULTADOS RECIENTES SUGIEREN QUE, EN AUSENCIA TOTAL DE RANK, LA INVASION Y RAMIFICACION DE LOS DUCTOS MAMARIO EN PUBERTAD ES DEFECTUOSA Y ESTO NO SUCEDE TRAS LA ELIMINACION DE RANK EN LAS CELULAS EPITELIALES. LOS MACROFAGOS, CELULAS INMUNES QUE EXPRESAN RANK, SON CLAVES TANTO PARA LA INVASION DE LOS DUCTOS MAMARIOS DURANTE LA PUBERTAD COMO PARA LA ELIMINACION DE LAS CELULAS EPITELIALES TRAS LA LACTANCIA (INVOLUCION). ADEMAS, RESULTADOS PRELIMINARES SUGIEREN QUE LA VIA DE RANK PODRIA ESTAR REGULANDO LA PRODUCCION DE ESTROGENOS, LO CUAL TENDRIA IMPORTANTES IMPLICACIONES TANTO EN LA FUNCION OVARICA, COMO EN EL CANCER DE MAMA. CELULAS MIELOIDES COMO LOS MACROFAGOS SON FRECUENTES EN EL MICROAMBIENTE TUMORAL Y JUEGAN UN PAPEL INMUNOSUPRESOR FACILITANDO LA PROGRESION TUMORAL. NUESTROS DATOS PREVIOS DEMUESTRAN QUE INHIBIDORES DE LA VIA DE RANK COMO EL DENOSUMAB, QUE SE UTILIZAN EN CLINICA PARA EL TRATAMIENTO DE LAS METASTASIS OSEAS Y LA OSTEOPOROSIS, PODRIA PREVENIR Y TRATAR EL CANCER DE MAMA. RESULTADOS CLINICOS RECIENTES MUESTRAN QUE EL DENOSUMAB AUMENTA EL INFILTRADO LINFOIDE TUMORAL EN CANCER DE MAMA PREMENOPAUSICO EN ESTADIOS TEMPRANOS. OBSERVAMOS QUE LA PERDIDA DE LA SEÑALIZACION DE RANK EN LAS CELULAS TUMORALES DE MAMA AUMENTA LA INFILTRACION LINFOIDE E INDUCE UNA RESPUESTA ANTI-TUMORAL DONDE LOS NEUTROFILOS Y LOS LINFOCITOS CITOTOXICOS JUEGAN UN PAPEL DETERMINANTE. PERO ES POSIBLE QUE EFECTOS SISTEMICOS CAUSADOS POR LA INHIBICION DE LA VIA DE RANK EN OTROS TEJIDOS CONTRIBUYA TAMBIEN A ESTE EFECTO INMUNOMODULADOR DEL DENOSUMAB. PROPONEMOS QUE LA ACTIVACION DE SEÑALIZACION DE RANK EN LOS MACROFAGOS ASOCIADOS A TUMOR, PODRIA GENERAR UN FENOTIPO INMUNOSUPRESOR PROMOVIENDO EL CRECIMIENTO TUMORAL. EN ESTE PROYECTO SE PROPONE ANALIZAR LA RELEVANCIA DE LA SEÑALIZACION MEDIADA POR RANK TANTO SISTEMICA COMO ESPECIFICA DE LAS CELULAS MIELOIDES EN LA MORFOGENESIS MAMARIA DURANTE LA PUBERTAD Y LA INVOLUCION Y DETERMINAR SI, Y COMO, LA PERDIDA DE RANK EN EL ESTROMA O EN CELULAS MIELOIDES AFECTA AL CRECIMIENTO TUMORAL Y LA COMUNICACION ENTRE LAS CELULAS INMUNES Y LAS TUMORALES. UTILIZAREMOS ESTRATEGIAS GENETICAS PARA RASTREAR Y DELECCIONAR RANK ESPECIFICAMENTE EN CELULAS MIELOIDES Y EN MIELOIDES INFILTRANTES DE TUMORES, ASI COMO DE FORMA SISTEMICA E INDUCIBLE PARA REPRODUCIR LA INHIBICION FARMACOLOGICA QUE SE USA EN CLINICA. FINALMENTE VALIDAREMOS LOS RESULTADOS EN MUESTRAS APAREADAS DE PACIENTES CANCER DE MAMA ANTES Y DESPUES DEL TRATAMIENTO CON DENOSUMAB. LANDULA MAMARIA\MIELOIDES\INMUNIDAD TUMORAL\MICROAMBIENTE TUMORAL\CANCER DE MAMA\MACROFAGOS\RANK\INVOLUCION\PUBERTAD\HORMONAS SEXUALES

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