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PROTAC Linker Design towards Functionality

Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), small molecules capable of inducing degradation of a target protein, represent a novel strategy to design advanced chemical probes and therapeutic agents with the potential to target so fa... ver más

30/06/2023

UNIVDUN

213K€

Presupuesto del proyecto: 213K€

Líder del proyecto

UNIVERSITY OF DUNDEE No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo H2020 notifico la concesión del proyecto el día 2023-06-30

MSCA-IF-2020: Individual Fellowships Objective:The goal of the Individual Fellowships is to enhance the creative and innovative potential...

I+D

Cerrada hace 4 años

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Características del participante

Este proyecto no cuenta con búsquedas de partenariado abiertas en este momento.

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1 Participantes

UNIVDUN

212.93K€ | Lider

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Duración del proyecto: 27 meses Fecha Inicio: 2021-03-23
Fecha Fin: 2023-06-30

Líder del proyecto

UNIVERSITY OF DUNDEE No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5

Presupuesto del proyecto 213K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs), small molecules capable of inducing degradation of a target protein, represent a novel strategy to design advanced chemical probes and therapeutic agents with the potential to target so far undruggable proteins. PROTACs are heterobifunctional molecules consisting of binding ligands to an E3 ubiquitin ligase and a protein of interest, covalently connected by a linker. Formation of a ternary complex of target protein, PROTAC and E3 ligase allows ubiquitination of the target protein, leading to its subsequent degradation by the proteasome. Due to the complexity of this ternary system, rational PROTAC design is highly challenging and novel PROTACs are to date commonly derived from trial-and-error approaches, typically using simple linkers to connect the two binding ligands. The potential to significantly stabilize and in doing so bias productive ternary complex formation, through design of functional linkers has not been exploited so far. My goal for this project is to identify and explore novel functional linker motifs which will enhance interactions within the ternary complex, such as PROTAC-ligase, PROTAC-target as well as cross-interactions between the E3 ligase and the target protein. The effects of halogen bonding, metal coordination and restricted conformational flexibility of the PROTAC linker on ternary complex formation and PROTAC degradation activity and efficiency will be systematically studied, benchmarked against related PROTAC degraders with non-functionalized linkers and taken as the basis to derive valuable structure-activity relationships. My long-term vision is to capitalize on this Fellowship to enhance my career by developing a rational-design strategy for novel PROTAC degraders capitalizing on functionalized linkers to efficiently degrade proteins so far considered to be undruggable.

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