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BFU2013-42746-P

Financiado

PAPEL DEL DOMINIO TRANSMEMBRANA EN LA ACTIVACION Y REGULACION DE LOS RECEPTORES...

PAPEL DEL DOMINIO TRANSMEMBRANA EN LA ACTIVACION Y REGULACION DE LOS RECEPTORES DE NEUROTROFINAS: UNA NUEVA DIANA TERAPEUTICA LAS NEUROTROFINAS SON UNA FAMILIA DE PROTEINAS ESTRECHAMENTE RELACIONADAS QUE SE IDENTIFICARON INICIALMENTE COMO FACTORES DE SUPERVIVENCIA PARA LAS NEURONAS SENSORIALES Y QUE TAMBIEN JUEGAN UN PAPEL FUNDAMENTAL EN INFLAMACION Y CA... ver más

01/01/2013

CSIC

Presupuesto desconocido

Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2013-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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Participantes

CSIC

Lider

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Líder del proyecto

AGENCIA ESTATAL CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 2-3 | 552M€

Descripción del proyecto LAS NEUROTROFINAS SON UNA FAMILIA DE PROTEINAS ESTRECHAMENTE RELACIONADAS QUE SE IDENTIFICARON INICIALMENTE COMO FACTORES DE SUPERVIVENCIA PARA LAS NEURONAS SENSORIALES Y QUE TAMBIEN JUEGAN UN PAPEL FUNDAMENTAL EN INFLAMACION Y CANCER, CADA UNO DE LAS CUATRO NEUROTROFINAS DE MAMIFEROS ACTIVAN UNO O MAS DE LOS TRES MIEMBROS DE LOS RECEPTORES TIROSINA QUINASAS TRKA, TRKB Y TRKC, ADEMAS, CADA NEUROTROFINA ACTIVA EL RECEPTOR DE NEUROTROFINAS P75, UN MIEMBRO DE LA SUPERFAMILIA DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNFR), A TRAVES DE LOS RECEPTORES TRK, LAS NEUROTROFINAS ACTIVAN RAS Y LA FOSFATIDIL INOSITOL-3-QUINASA (PI3K), Y LAS VIAS DE SEÑALIZACION CONTROLADAS A TRAVES DE ESTAS PROTEINAS, LA ACTIVACION DE P75NTR RESULTA EN LA ACTIVACION DEL NF-KB Y DE LA QUINASA JNK, ASI COMO OTRAS VIAS, COMO LA FAMILA DE LAS RHO-GTPASAS, LA ACTIVIDAD DE TRKA ESTA MODULADA POR LA INTERACCION CON P75, AUNQUE SE DESCONOCE EL MECANISMO, UNA CARACTERISTICA IMPORTANTE DE P75 ES SU AUMENTO DE EXPRESION DESPUES DE DAÑO, COMO ES EL CASO DE LESIONES MEDULARES Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, AUNQUE MENOS ESTUDIADO, P75 TAMBIEN JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN CANCER, DONDE SE LE HA ATRIBUIDO UN PAPEL DE SUPRESOR DE TUMORES O PRO-TUMORAL DEPENDIENDO DEL TUMOR, DEBIDO A SUS FUNCIONES TAN DIVERSAS, CONOCER EL MECANISMO DE ACTIVACION DE P75, Y SU POSIBLE INHIBICION, CONSTITUYE UN IMPORTANTE FOCO DE ESTUDIO, RECIENTEMENTE EL INVESTIGADOR PRINCIPAL HA DEMOSTRADO QUE EL DOMINIO TRANSMEMBRANA (TM) DE P75 JUEGA UN PAPEL CLAVE EN SU ACTIVACION, ESTOS RESULTADOS SUGIEREN QUE EL DOMINIO TM DE P75 CONSTITUYE UNA DIANA PARA EL DESARROLLO DE POSIBLES INHIBIDORES DE P75, TRKA PERTENECE A LA FAMILIA DE LOS RECEPTORES TIROSIN QUINASA (RTK), AUNQUE LA SEÑALIZACION INDUCIDA POR LA UNION DEL LIGANDO A LOS RTK ES ESENCIAL PARA LA PROLIFERACION, DIFERENCIACION Y MIGRACION, SE HA DEMOSTRADO QUE UNA ACTIVIDAD ABERRANTE, DEBIDO A UNA ACTIVACION DEL RECEPTOR INDEPENDIENTE DE LIGANDO, CONTRIBUYE AL DESARROLLO Y CRECIMIENTO DE CELULAS TUMORALES, EL MECANISMO POR EL CUAL SE PRODUCE ESTA ACTIVACION NO ESTA COMPLETAMENTE CLARO, AUNQUE UN AUMENTO DE LA DIMERIZACION DEL DOMINIO QUINASA ES NECESARIO, SE HA DEMOSTRADO QUE EL DOMINIO TM JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN ESTA ACTIVACION SIN LIGANDO, EN EL CASO DE TRKA, Y GRACIAS A LA SECUENCIACION MASIVA DE TUMORES Y LA BASE DE DATOS COSMIC, HEMOS ENCONTRADO DOS MUTACIONES POTENCIALMENTE ONCOGENICAS EN EL DOMINIO TM DE TRKA, LOS OBJETIVOS DEL PRESENTE PROYECTO ENGLOBAN TRES FOCOS DE ESTUDIO, QUE EN SU CONJUNTO TIENEN UN OBJETIVO GENERAL QUE ES ENTENDER CUAL ES EL PAPEL DEL DOMINIO TRANSMEMBRANA EN MECANISMO DE ACTIVACION, EN SALUD Y ENFERMEDAD, DE LOS RECEPTORES DE NEUROTROFINAS, COMO PRIMER OBJETIVO SE PROPONE ESTUDIAR EN DETALLE A NIVEL ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL EL PAPEL DEL DOMINIO TM DE P75 EN SU MECANISMO DE ACTIVACION, EN ESTE OBJETIVO SE ESTUDIARA LA MODULACION DEL TM DE P75 SOBRE LA ACTIVIDAD DE TRKA, EN SEGUNDO LUGAR, DETERMINAR LA CONTRIBUCION DEL DOMINIO TM EN LA ACTIVACION DE TRKA, ADEMAS EN ESTE OBJETIVO SE ESTUDIARAN LAS DOS MUTACIONES ONCOGENICAS QUE LOCALIZAN EN EL TM DE TRKA, COMO ULTIMO OBJETIVO SE ABORDARA UN ESTUDIO DE DOCKING IN SILICO CON AYUDA DE LA EMPRESA ESPAÑOLA BIOMOL PARA ENCONTRAR NUEVAS MOLECULAS LIDER QUE BLOQUEEN LA DIMERIZACION DE LOS DOMINIOS TM COMO POSIBLES INHIBIDORES DE SU ACTIVACION, NEUROTROFINAS\ P75\ TRKA\ DOMINIO TRANSMEMBRANA\ INHIBIDORES\ CANCER\ NEURODEGENERACIÓN

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