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SAF2009-10365

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PAPEL DE LOS RECEPTORES LIGADOS A PROTEINA G Y LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION ME...

PAPEL DE LOS RECEPTORES LIGADOS A PROTEINA G Y LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION MEDIADOS POR KINASAS EN LA INTERNALIZACION Y EXPRESION DEL FACTOR TISULAR POR PLAQUETAS: IMPLICACIONES EN LA TROMBOGENESIS A DIFERENCIA DE LA TEORIA CLASICA REFERENTE AL FACTOR TISULAR (FT) VASCULAR EJERCIENDO UN PAPEL CLAVE EN EL DESARROLLO DE COMPLICACIONES ATEROTROMBOTICAS, NUEVOS HALLAZGOS HAN ENFATIZADO LA EXISTENCIA DE UNA FUENTE CIRCULANTE DE F... ver más

01/01/2009

FUNDACIO CLINIC PE...

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

FUNDACIO CLINIC PER A LA RECERCA BIOMEDICA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 650K€

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Líder del proyecto

FUNDACIO CLINIC PER A LA RECERCA BIOMEDICA No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 650K€

Presupuesto del proyecto 145K€

Descripción del proyecto A DIFERENCIA DE LA TEORIA CLASICA REFERENTE AL FACTOR TISULAR (FT) VASCULAR EJERCIENDO UN PAPEL CLAVE EN EL DESARROLLO DE COMPLICACIONES ATEROTROMBOTICAS, NUEVOS HALLAZGOS HAN ENFATIZADO LA EXISTENCIA DE UNA FUENTE CIRCULANTE DE FT (FTC) ASOCIADO A MICROVESICULAS (MVS) CON UN PAPEL EN EL DESENCADENAMIENTO DE EVENTOS TROMBOTICOS, ESTUDIOS RECIENTES HAN CONFIRMADO LA PRESENCIA DE FT EN PLAQUETAS, ESTUDIOS DE NUESTRO GRUPO HAN DEMOSTRADO QUE LAS PLAQUETAS POSEEN MECANISMOS PARA INTERNALIZAR Y ALMACENAR MVS RICAS EN FT, EL FT TRANSPORTADO POR LAS PLAQUETAS JUGARIA UN PAPEL CLAVE FAVORECIENDO LA PROPAGACION LOCAL DEL TROMBO, DESAFORTUNADAMENTE, EL CONOCIMIENTO SOBRE LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA INTERNALIZACION, REDISTRIBUCION Y EXPRESION DE FT FUNCIONAL POR LAS PLAQUETAS ES LIMITADO, NUESTRA HIPOTESIS CONTEMPLA QUE ALTERACIONES HUMORALES PUEDEN GENERAR UN ENTORNO EN EL QUE SE FACILITE LA TRANSFERENCIA DE FT AL INTERIOR DE LAS PLAQUETAS, CONCRETAMENTE, POSTULAMOS QUE UNA ACTIVACION DE BAJO NIVEL PERO SOSTENIDA DE RECEPTORES PLAQUETARIOS ACOPLADOS A PROTEINAS G (TXA2, P2X1, P2Y12, PAR1, α2A, 5-HT2A) POR SUS AGONISTAS SOLUBLES ESPECIFICOS E INTERACCIONES CON OTROS ANTIGENOS (CD62 Y CD63) CONVERGEN EN LA ACTIVACION DE MECANISMOS DE SEÑALIZACION ESPECIFICOS, (RHO- Y RAB-CINASAS) QUE FACILITARIAN LA INTERNALIZACION DE FT POR LAS PLAQUETAS Y FAVORECERIA EL DESARROLLO DE UN FENOTIPO ALTAMENTE PROCOAGULANTE, EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTA PROPUESTA ES INVESTIGAR LA INTERCONEXION ENTRE RECEPTORES Y MECANISMOS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES IMPLICADOS EN LA ENDOCITOSIS, ALMACENAMIENTO Y EXPRESION DE FT POR LAS PLAQUETAS, PARA LLEVAR A CABO ESTE OBJETIVO PROPONEMOS EL SIGUIENTE PLAN: 1) INVESTIGAR LOS MECANISMOS RECEPTORIALES IMPLICADOS EN LA ENDOCITOSIS DE MVS-FT POR LAS PLAQUETAS, MEDIANTE ESTRATEGIAS SECUENCIALES CON AGONISTAS E INHIBIDORES ESPECIFICOS; 2) EVALUAR EL IMPACTO DE LAS ESTRATEGIAS PREVIAMENTE SELECCIONADAS SOBRE LA CAPACIDAD DE LAS PLAQUETAS PARA EXPRESAR ACTIVIDAD PROCOAGULANTE Y/O PROMOVER LA SINTESIS DE FT; 3) CONFIRMAR LOS EFECTOS DEL FT TRANSPORTADO POR LAS PLAQUETAS PROMOVIENDO EL CRECIMIENTO DEL TROMBO Y LA ACCION POTENCIADORA DE AGONISTAS DEBILES, UTILIZANDO MODELOS EXPERIMENTALES DE TROMBOSIS, 4) CARACTERIZAR MODIFICACIONES EN LAS VIAS DE SEÑALIZACION IMPLICADAS EN LA ENDOCITOSIS Y LA EXOCITOSIS EN LA PLAQUETA, 5) ESTUDIOS DE SEGUIMIENTO EVALUANDO LA ACTIVIDAD PROCOAGULANTE DEL FT EN ALICUOTAS DE SANGRE PROCEDENTE DE PACIENTES CON ELEVADO RIESGO CARDIOVASCULAR, 6) ANALIZAR LA INTERFERENCIA DE EFECTORES E INHIBIDORES ADICIONALES EN LOS MECANISMOS DE SEÑALIZACION EN PLAQUETAS AISLADAS DE LOS PACIENTES ANTERIORES ANTES Y DURANTE EXPOSICION A TERAPIA ESTANDARIZADA CON AGENTES ANTIPLAQUETARIOS, NUESTRA APROXIMACION METODOLOGICA INCLUYE: AISLAMIENTO DE PLAQUETAS Y ESTUDIOS DE AGREGOMETRIA, ESTUDIOS DE PERFUSION CON SANGRE CIRCULANTE, TECNICAS MORFOMETRICAS, INMUNOCITOQUIMICAS Y DE CITOMETRIA DE FLUJO, IDENTIFICACION DE PROTEINAS DE SEÑALIZACION, ENSAYOS DE COAGULACION, EVALUACION DE LA GENERACION DE TROMBINA Y DETERMINACIONES BIOQUIMICAS Y DE BIOLOGIA MOLECULAR ADICIONALES (PCR A TIEMPO REAL), LA EXPLORACION DE LOS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA INTERACCION FT- PLAQUETA MEJORARA NUESTRO CONOCIMIENTO DE LOS PROCESOS INICIALES INVOLUCRADOS EN EL DESARROLLO DE EVENTOS TROMBOTICOS AGUDOS Y FAVORECERA LA IDENTIFICACION DE DIANAS TERAPEUTICAS IMPORTANTES EN CIERTAS FORMAS DE TROMBOSIS Y EN SITUACIONES DE ELEVADA REACTIVIDAD PLAQUETARIA, FACTOR TISULAR\RECEPTORES LIGADOS A PROTEINA G\TROMBOGENESIS\MECANISMOS DE SEÑALIZACION

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