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SAF2017-84301-P

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PAPEL DE LOS COMPLEJOS 40S-LARP1 Y IRBC EN EL CANCER COLORECTAL DIRIGIDO POR C-M...

PAPEL DE LOS COMPLEJOS 40S-LARP1 Y IRBC EN EL CANCER COLORECTAL DIRIGIDO POR C-MYC. LOS RIBOSOMAS SON ESTRUCTURAS CONSERVADAS EN TODOS LOS SERES VIVOS, SIENDO ESTA MAQUINARIA MOLECULAR LA MAS ANTIGUA EN LAS CELULAS, LA IMPORTANCIA DE LOS RIBOSOMAS EN PATOLOGIAS HUMANAS FUE SEÑALADA HACE DIEZ AÑOS EN 5Q- SYNDROME... ver más

01/01/2017

FUNDACIO INSTITUT...

339K€

Presupuesto del proyecto: 339K€

Líder del proyecto

FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 16M€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2017-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 16M€

Presupuesto del proyecto 339K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LOS RIBOSOMAS SON ESTRUCTURAS CONSERVADAS EN TODOS LOS SERES VIVOS, SIENDO ESTA MAQUINARIA MOLECULAR LA MAS ANTIGUA EN LAS CELULAS, LA IMPORTANCIA DE LOS RIBOSOMAS EN PATOLOGIAS HUMANAS FUE SEÑALADA HACE DIEZ AÑOS EN 5Q- SYNDROME Y LA ANEMIA DE DIAMOND BLACKFAN (DBA) LA CUAL TIENE LUGAR POR PERDIDA DE UN ALELO DE UNA PROTEINA RIBOSOMAL (RP), AMBAS PATOLOGIAS SE CARACTERIZAN POR ANEMIA MACROCITICA, HIPOPLASIA ERITROIDEA Y UN MAYOR RIESGO DE CANCER, INICIALMENTE SE SUPONIA QUE ESTAS PATOLOGIAS SE DEBIAN A UNA REDUCCION DE LA CAPACIDAD SINTETICA DE PROTEINAS; SIN EMBARGO, NUESTRO GRUPO DEMOSTRO QUE LA SUPRESION DE RPS DE CUALQUIERA DE LAS SUBUNIDADES RIBOSOMICAS CONDUCE A LA ESTABILIZACION P53 Y LA PARADA DEL CICLO CELULAR, EN CONDICIONES NORMALES DE CRECIMIENTO, LOS NIVELES DE P53 ESTAN BAJOS, EN GRAN PARTE POR SU RAPIDA DEGRADACION POR LA LIGASA 3, HDM2, LA CUAL DIRIGE A P53 AL PROTEASOMA, LA PRESENCIA DE UN INSULTO CELULAR CAUSA UN RAPIDO AUMENTO EN LOS NIVELES DE P53 A TRAVES DE LA INHIBICION DIRECTA DE HDM2, NUESTRO LABORATORIO Y OTROS DESCUBRIERON QUE EL PUNTO DE CONTROL DEL RIBOSOMA ESTA MEDIADO POR UN COMPLEJO PRECURSOR RIBOSOMAL NACIENTE, COMPUESTO DE RPL5, RPL11 Y RRNA NO CODIFICANTE 5S, UNA ALTERACION EN LA BIOGENESIS DE LOS RIBOSOMAS REDIRIGE ESTE COMPLEJO DESDE SU INCORPORACION A LA SUBUNIDAD RIBOSOMAL 60S, A LA UNION E INHIBICION DE HDM2, ESTABILIZANDO P53, PARANDO EL CICLO CELULAR Y ACTIVANDO APOPTOSIS, ADEMAS, SE HA DEMOSTRADO QUE EL COMPLEJO INHIBIDOR RPL5 / RPL11 / 5S RRNA-HDM2 JUEGA TAMBIEN UN PAPEL CRITICO EN TUMORES EN LOS QUE LA BIOGENESIS RIBOSOMICA ESTA HIPERACTIVADA, EN PARTICULAR POR EL ONCOGEN C-MYC, C-MYC ACTIVA LA BIOGENESIS RIBOSOMICA ACTIVANDO LAS TRES RNA POLIMERASAS, LO QUE ORIGINA UNA MAYOR EXPRESION DEL COMPLEJO IRBC Y LA ESTABILIZACION DE P53, POR EL CONTRARIO, AL AUMENTAR LA BIOGENESIS RIBOSOMAL, C-MYC ESTIMULA LA INCORPORACION DE COMPONENTES DE IRBC A LA SUBUNIDAD 60S RIBOSOMAL, AMORTIGUANDO LA INHIBICION DE HDM2 E INDUCIENDO LA ESTABILIZACION DE P53 Y LA TUMORIGENESIS, ESTE HECHO COMPORTA QUE LA BIOGENESIS RIBOSOMAL SEA EL "TALON DE AQUILES" DE TUMORES DEPENDIENTES DE C-MYC, ENTRE ELLOS EN CRC, ESTE TUMOR ES CAUSADO CASI EN EXCLUSIVA POR LA PERDIDA DE APC Y LA DESREGULACION DE C-MYC, EN EL ULTIMO PROYECTO HEMOS ESTUDIAMOS EL PAPEL DE LA PROTEINA DE UNION AL MRNA, LARP1, C-MYC, Y AGENTES QUE CAUSAN LA INTERRUPCION DE LA BIOGENESIS DE RIBOSOMAS Y LA INDUCCION DE LA IRBC , EN CRC, ESTOS ESTUDIOS HAN LLEVADO A DOS NUEVAS OBSERVACIONES (I) QUE LOS MRNAS DE LAS RP ESTAN PRESERVADOS EN UN NUEVO COMPLEJO CON 40S-LARP1 EN TRATAMIENTOS CON FARMACOS Y SU TRADUCCION SE INCREMENTA CUANDO EL FARMACO ES ELIMINADO Y (II) QUE EL IRBC NO SOLO ESTABILIZA P53 EN CRC SINO QUE, A TRAVES DE UN COMPLEJO CON HDM2, CONTROLA DIRECTAMENTE SU TRANSCRIPCION, ESTUDIOS DE LOS DRS, R, DIENSTMANN Y R LOTHE HAN CLASIFICADO LOS TUMORES Y LINEAS CELULARES DE CRC EN CUATRO SUBTIPOS CMS1-CMS4, SIENDO EL CMS2 EL FENOTIPO EN EL QUE C-MYC, BIOGENESIS RIBOSOMAL Y TRADUCCION SON MAS PREVALENTES, CON LA COLABORACION DE ESTOS INVESTIGADORES, PLANTEAMOS DOS OBJETIVOS PRINCIPALES EN ESTA PROPUESTA: (1) LA CARACTERIZACION BIOQUIMICA DEL COMPLEJO 40S-LARP1 Y SU PAPEL EN LA PRESERVACION DE MRNAS 5'TOP DESPUES DEL TRATAMIENTO CON INHIBIDORES DE MTOR EN EL SUBTIPO CMS2 Y (2) EL PAPEL DEL IRBC SOBRE LAS DIANAS TRANSCRIPCIONALES DE P53, LA TRANSCRIPCION DE C-MYC, Y LOS EFECTOS DEL OXALIPLATINO EN LA ESTABILIZACION P53 EN EL SUBTIPO CMS2, RIBOSOME BIOGENESIS\5TOP MRNAS\P53\HDM2\P21\CHIP\TSS\POLYSOMES\MTOR INHIBITORS\OXALIPLATIN.

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