Descripción del proyecto
LA FORMACION DE OLIGOMEROS DEL PEPTIDO B-AMILOIDE (AB, DEL INGLES AMYLOID-B PEPTIDE) EN LA MEMBRANA CELULAR SE CONSIDERA UN PROCESO FUNDAMENTAL RESPONSABLE DE LA NEUROTOXICIDAD EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD, DEL INGLES ALZHEIMER DISEASE), SIN EMBARGO, EXISTE INFORMACION MUY LIMITADA SOBRE QUE TIPO DE OLIGOMERO/S SE FORMA/N EN DICHO ENTORNO, RECIENTEMENTE, NOSOTROS HEMOS ESTUDIADO LAS DOS FORMAS PRINCIPALES DE AB (AB40 Y AB42, ESTA ULTIMA TIENE UN PAPEL MAS RELEVANTE EN LA AD QUE LA PRIMERA) BAJO CONDICIONES DE MICELAS DE DETERGENTES CUIDADOSAMENTE SELECCIONADAS DESTINADAS A SIMULAR UN ENTORNO DE MEMBRANA, NUESTROS RESULTADOS INDICAN QUE TRAS UN PERIODO DE INCUBACION, AB42, PERO NO AB40, SE ENSAMBLA PARA FORMAR UN OLIGOMERO QUE ADOPTA UNA ESTRUCTURA ESPECIFICA DE BARRIL-B Y SE INCORPORA EN BICAPAS LIPIDICAS FORMANDO POROS, HEMOS LLAMADO A ESTA PREPARACION OLIGOMERICA DE AB42 COMO OLIGOMERO CON ESTRUCTURA DE BARRIL-B CAPAZ DE FORMAR POROS (AB42 PFBO, DEL INGLES AB42 PORE-FORMING B-BARREL OLIGOMER), CABE DESTACAR QUE, EN LAS CELULAS HUMANAS, LA ESTRUCTURA DE BARRIL-B SE LIMITA A LA MEMBRANA EXTERNA DE LA MITOCONDRIA Y LA DISFUNCION MITOCONDRIAL HA DEMOSTRADO SER UNA CARACTERISTICA TEMPRANA DE LA AD, TENIENDO EN CUENTA ESTAS EVIDENCIAS Y LAS PROPIEDADES ESTRUCTURALES ESPECIFICAS DE AB42 PFBO, TENEMOS UNA OPORTUNIDAD SIN PRECEDENTES PARA DETERMINAR SI AB42 PFBO ES LA FORMA MOLECULAR RESPONSABLE DE LA DISFUNCION MITOCONDRIAL EN LA AD,EN ESTE CONTEXTO, PRESENTAMOS UN PLAN DE INVESTIGACION CON CINCO OBJETIVOS, EN PRIMER LUGAR, PRETENDEMOS DETERMINAR LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DE AB42 PFBO UTILIZANDO DISTINTAS TECNICAS ESTRUCTURALES PUNTERAS, ASI COMO DIVERSOS ENTORNOS BIOMIMETICOS DE MEMBRANA, INCLUYENDO AQUELLOS BASADOS EN LIPIDOS NATIVOS, EN SEGUNDO LUGAR, TENEMOS LA INTENCION DE CARACTERIZAR LA INSERCION Y EL PLEGAMIENTO DE AB42 PFBO EN VESICULAS LIPIDICAS PARA ASI TENER MAS EVIDENCIAS DE SU RELEVANCIA BIOLOGICA, EN TERCER LUGAR, PROPONEMOS EXPERIMENTOS PARA DETERMINAR LA PRESENCIA DE AB42 PFBO EN LA MEMBRANA EXTERNA DE LA MITOCONDRIA AISLADA A PARTIR DE TEJIDO CEREBRAL DE PACIENTES CON AD, PARA ENCONTRAR SI AB42 PFBO SE CORRELACIONA CON LA PATOLOGIA Y EL DETERIORO COGNITIVO DEL AD, EN CUARTO LUGAR, PRETENDEMOS DETERMINAR LA RELEVANCIA DE AB PFBO TRABAJANDO CON FORMAS DE AB DISTINTAS A AB42 QUE ESTAN ASOCIADAS CON FORMAS FAMILIARES Y ESPORADICAS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (FAD, DEL INGLES FAMILIAL AD Y SAD, DEL INGLES SPORADIC AD), EN QUINTO LUGAR, NOS PROPONEMOS ESTABLECER EL PAPEL DE PFBO EN OTRAS ENFERMEDADES AMILOIDOGENICAS DEGENERATIVAS RELACIONADAS CON LA EDAD MEDIANTE EL ESTUDIO DEL POLIPEPTIDO AMILOIDE DE LOS ISLOTES (IAPP, DEL INGLES ISLET AMYLOID POLYPEPTIDE), ASOCIADO CON LA DIABETES MELLITUS DE TIPO 2 (T2DM, DEL INGLES TYPE 2 DIABETES MELLITUS),LA INVESTIGACION QUE PROPONEMOS TIENE EL POTENCIAL DE CARACTERIZAR Y VALIDAR AB PFBO COMO LA PRIMERA DIANA FARMACOLOGICA BASADA EN UN OLIGOMERO DE AB PARA TRATAR LA AD, ESTE CONOCIMIENTO ALLANARA EL CAMINO PARA FUTUROS EXPERIMENTOS DESTINADOS A ESTABLECER EL MECANISMO POR EL CUAL AB PFBO EJERCE SU NEUROTOXICIDAD Y A DISEÑAR ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS INNOVADORAS DIRIGIDAS A EVITAR SU NEUROTOXICIDAD, POR OTRA PARTE, TAMBIEN ESPERAMOS OBTENER EVIDENCIAS PRELIMINARES SOBRE EL PAPEL DE PFBO EN T2DM, DADA LA CARGA SOCIAL Y ECONOMICA DE LA AD Y OTRAS ENFERMEDADES AMILOIDOGENICAS DEGENERATIVAS RELACIONADAS CON LA EDAD, EL IMPACTO MEDICO Y SOCIAL DEL TRABAJO PROPUESTO PODRIA SER ENORME, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER\BICELAS\EM\MICELAS\MEMBRANA\MITOCONDRIA\PÉPTIDO B-AMILOIDE\POROS\RMN\VESÍCULAS LIPÍDICAS