PID2019-106318RB-I00
Financiado
NUEVO SISTEMA PARA LA ACTIVACION SELECTIVA DE STING EN TEJIDOS DIANA: APLICACION PARA LA INMUNOTERAPIA DEL CANCER Y PARA EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES VIRALES CRONICAS
SE HA VISTO QUE LAS ESTRATEGIAS BASADAS EN LA ACTIVACION DE VIAS ESPECIFICAS DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA, EN PARTICULAR DE LA VIA CGAS/STING, PRODUCEN EFECTOS ANTITUMORALES POTENTES A TRAVES DE LA INDUCCION DE IFN-BETA, UNA CITO...
SE HA VISTO QUE LAS ESTRATEGIAS BASADAS EN LA ACTIVACION DE VIAS ESPECIFICAS DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA, EN PARTICULAR DE LA VIA CGAS/STING, PRODUCEN EFECTOS ANTITUMORALES POTENTES A TRAVES DE LA INDUCCION DE IFN-BETA, UNA CITOQUINA INMUNOESTIMULADORA CRUCIAL PARA LA CONEXION DE LA INMUNIDAD INNATA CON LA ADAPTATIVA, LOS AGONISTAS DE STING SE ADMINISTRAN INTRATUMORALMENTE, PUES SU USO INTRAVENOSO ACTIVARIA LA VIA SISTEMICAMENTE CAUSANDO UNA TOXICIDAD INACEPTABLE, SIN EMBARGO, LA INYECCION INTRATUMORAL REPETIDA DE AGONISTAS DE STING NO ES FACIL DE REALIZAR EN EL CONTEXTO CLINICO, POR OTRA PARTE, LA EFICACIA DE ESTOS AGONISTAS DEPENDE DE LA ABUNDANCIA DE STING EN EL TEJIDO DIANA Y ES DE NOTAR QUE LA EXPRESION DE STING ES BAJA TANTO EN HIGADO COMO EN MUCHAS LINEAS CELULARES DE TUMORES, HEMOS DESARROLLADO UN SISTEMA QUE PERMITE INDUCIR UNA ACTIVACION DE STING VIGOROSA Y SELECTIVA EN EL TEJIDO DIANA (HIGADO O TUMORES) A FIN DE APLICAR ESTE METODO PARA TRATAR LA HEPATITIS VIRAL CRONICA Y EL CANCER, EL SISTEMA SE BASA EN LA TRANSDUCCION DEL HIGADO O NODULOS TUMORALES CON UN VECTOR CODIFICANTE PARA UNA FORMA MUTADA DEL STING HUMANO QUE CONTIENE TRES CAMBIOS DE AMINOACIDOS (HSTIGMUT) QUE LE CONFIEREN UNA ALTA SENSIBILIDAD A DMXAA, UN LIGANDO DEL STING MURINO (MSTING) PERO NO DEL HUMANO (HSTING), NUESTROS DATOS PRELIMINARES EN RATONES REPORTEROS DE IFN-BETA INDICAN QUE LA TRANSDUCCION DEL HIGADO DE RATON CON UN VECTOR AAV CODIFICANTE PARA MSTING SEGUIDO DE LA ADMINISTRACION DE DMXAA, PRODUCE UNA SEÑAL HEPATICA MUY SUPERIOR A LA EXTRAHEPATICA Y QUE AQUELLA NO DISMINUYE CON DOSIS REPETIDAS DEL AGONISTA, POR OTRA PARTE, NUESTROS EXPERIMENTOS IN VITRO CON CELULAS TUMORALES TRANSDUCIDAS CON LENTIVIRUS QUE EXPRESAN HSTING O HSTINGMUT MOSTRARON QUE EL DMXAA ACTIVA VIGOROSAMENTE A LAS ULTIMAS, PERO NO A LAS PRIMERAS, TODOS ESTOS DATOS INDICAN QUE ES POSIBLE INDUCIR EN HUMANOS UNA POTENTE Y REPETITIVA ACTIVACION DE STING EN TEJIDO DIANA SIN AFECTAR AL STING ENDOGENO EN EL CONJUNTO DEL ORGANISMO, CON EL FIN DE IMITAR EN MODELOS MURINOS LAS CONDICIONES HUMANAS UTILIZAREMOS RATONES DEFICIENTES PARA STING, PROBAREMOS NUESTRA ESTRATEGIA EN MODELOS MURINOS DE HEPATITIS B Y DELTA, UTILIZAREMOS DOS MODELOS DE CANCER: CANCER DE COLON METASTASICO Y CANCER ORTOTOPICO DE HIGADO, ESTABLECEREMOS TUMORES DE CARCINOMA DE COLON MEDIANTE INYECCION SUBCUTANEA DE CELULAS MC38-OVA QUE SERAN DESPUES TRANSDUCIDAS CON AAV8 CODIFICANTE PARA HSTINGMUT (SE USARA HSTING COMO CONTROL), LOS ANIMALES SERAN TRATADOS DESPUES CON DOSIS REPETIDAS DE DMXAA, SE ANALIZARA TAMAÑO TUMORAL, SOBREVIVENCIA, RESISTENCIA A RE-INOCULACION DEL TUMOR Y EFECTOS ABSCOPALES EN ANIMALES CON DOS TUMORES Y UNO TRATADO, ASIMISMO, SE ANALIZARAN LOS MECANISMOS INMUNOLOGICOS IMPLICADOS Y LA SINERGIA CON ANTI-PD1, SE PROCEDERA IGUALMENTE EN RATONES CON TUMORES ORTOTOPICOS HEPATICOS,IGUALMENTE, APLICAREMOS NUESTRA ESTRATEGIA A MODELOS DE HEPATITIS CRONICA B Y DELTA, EL HIGADO DE LOS RATONES SERA TRANSDUCIDO CON UN AAV8 CONTENIENDO 1,3 COPIAS DEL GENOMA DE HBV (MODELO HEPATITIS CRONICA B) O CON UNA COMBINACION DE ESTE VECTOR CON OTRO AAV8 CON 1,2 GENOMAS DEL HDV (MODELO HEPATITIS D), UNA SEMANA DESPUES SE INYECTARA UN AAV5 (DIFERENTE SEROTIPO PARA EVITAR LOS ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES) CODIFICANTE PARA HSTINGMUT Y LUEGO SERAN TRATADOS CON DMXAA REPETIDAMENTE POR 4-6 VECES, SE ANALIZARA LA VIREMIA, LOS GENOMAS VIRALES EN HIGADO, NIVELES DE HBSAG Y LA RESPUESTA HUMORAL Y CELULAR CONTRA LOS ANTIGENOS VIRALES, IMMUNIDAD INNATA\INMUNOTERAPIA DEL CANCER\HEPATITIS
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2019-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
108K€
Líder del proyecto
FUNDACIÓN INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN SANITARI...
Investigación y desarrollo experimental en ciencias sociales y humanidades asociacion
