CNS2023-145055
Financiado
Cáncer
EL CANCER DE MAMA, ESPECIALMENTE EL SUBTIPO TRIPLE NEGATIVO (CMTN), SIGUE SIENDO UN PROBLEMA CLINICO SIN RESOLVER CON OPCIONES DE TRATAMIENTO LIMITADAS Y MALOS RESULTADOS. RECIENTEMENTE, EL AGREGADO DE INMUNOTERAPIA A LA QUIMIOTER...
EL CANCER DE MAMA, ESPECIALMENTE EL SUBTIPO TRIPLE NEGATIVO (CMTN), SIGUE SIENDO UN PROBLEMA CLINICO SIN RESOLVER CON OPCIONES DE TRATAMIENTO LIMITADAS Y MALOS RESULTADOS. RECIENTEMENTE, EL AGREGADO DE INMUNOTERAPIA A LA QUIMIOTERAPIA ESTANDAR HA DEMOSTRADO UNA MEJORA EN LA RESPUESTA PATOLOGICA COMPLETA, SIN EMBARGO, ESTA RESPUESTA ES LIMITADA A UN SUBGRUPO DE PACIENTES CON CMTN. EN NUESTRO LABORATORIO HEMOS DESARROLLADO CLASIFICADORES DE EXPRESION GENICA PARA IDENTIFICAR PACIENTES CON POCAS PROBABILIDADES DE RESPONDER AL TRATAMIENTO. ADEMAS, HEMOS IDENTIFICADO ALTERACIONES ESPECIFICAS DE TNBC QUE INVOLUCRAN PROGRAMAS ALTERNATIVOS DE EMPALME DE ARN. ESTAS ALTERACIONES SON EL RESULTADO DE LA EXPRESION ABERRANTE DE FACTORES DE SPLICING (SF), LO QUE LLEVA A UN FENOTIPO INMUNOEVASIVO QUE DIFICULTA LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO. HIPOTETIZAMOS QUE LOS TUMORES CON ALTA EXPRESION DEL CLUSTER 2 DE SF (SFCL2HIGH) EXHIBEN UNA PRESENTACION REDUCIDA DE ANTIGENOS, LO QUE LLEVA A BAJAS TASAS DE RESPUESTA A LA INMUNOTERAPIA. PARA ABORDAR ESTO, NUESTRO OBJETIVO ES INVESTIGAR LOS MECANISMOS DETRAS DE LOS EFECTOS INMUNOSUPRESORES DE SFCL2HIGH MEDIANTE LA GENERACION DE MAPAS TRANSCRIPTOMICOS A NIVEL DE CELULAS INDIVIDUALES DE TNBC Y CELULAS T ANTES Y DESPUES DE LA INACTIVACION DEL SFCL2. ESTO NOS PERMITIRA IDENTIFICAR NUEVOS MARCADORES Y POTENCIALES COADYUVANTES TERAPEUTICOS DE SUBPOBLACIONES DE CELULAS CMTN CON FENOTIPOS INMUNOEVASIVOS Y STEMNESS Y RASTREAR LA ADAPTACION DE LAS SUBPOBLACIONES DE CELULAS T DURANTE LA RESPUESTA INMUNE A LAS CELULAS CMTN. ADEMAS, NUESTROS EXPERIMENTOS BASADOS EN LA ELIMINACION DE SFCL2 UTILIZANDO CRISPR-CAS9 EN UNA LINEA CELULAR CMTN SEGUIDA DE SECUENCIACION DE ARN REVELARON UNA ALTERACION DEL SPLICING EN EL GEN SMARCA4, UN FACTOR DE TRANSCRIPCION CLAVE INVOLUCRADO EN LA EXPRESION DE GENES DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACION DE ANTIGENOS. HIPOTETIZAMOS QUE LA ALTERACION DEL SPLICING DE SMARCA4 SE PUEDE MODULAR UTILIZANDO OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO (ASO) Y ASI MEJORAR LA PRESENTACION DE ANTIGENOS Y SENSIBILIZAR A LOS TUMORES A LA INMUNOTERAPIA. PLANEAMOS PROBAR LA EFICACIA DE LAS MOLECULAS ASO IN VIVO. POR LO TANTO, SER CAPACES DE EVALUAR LA TOXICIDAD, INESPECIFICIDAD Y POSIBLES EFECTOS SINERGICOS CUANDO SE COMBINA CON AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS E INMUNOTERAPEUTICOS. ESTA PROPUESTA BUSCA TRADUCIR A FASES PRECLINICAS UN ESTUDIO DE INVESTIGACION BASICA QUE TIENE COMO OBJETIVO TRANSFORMAR LOS PARADIGMAS DE TRATAMIENTO DE CMTN MEDIANTE LA COMBINACION DE MARCADORES PREDICTIVOS CON TERAPIAS DIRIGIDAS, LO QUE LLEVA A MEJORES RESULTADOS PARA LOS PACIENTES. CANCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO\ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS\BIOMARCADORES\OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO\SPLICING ALTERNATIVO\RESISTENCIA A TRATAMIENTO\INMUNOTERAPIA
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2023-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
174K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT D' INVESTIGACIO SANITARIA I...
Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas asociacion
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K
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