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SAF2016-75959-R

Financiado
MODULACION DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE EN EL CONTEXTO DE LA NEUROINFLAMACION AS...
MODULACION DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE EN EL CONTEXTO DE LA NEUROINFLAMACION ASOCIADA A LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: FOCUS EN EL RECEPTOR CB2 Y LA ENZIMA FAAH EL PRESENTE PROYECTO SE BASA EN VARIAS OBSERVACIONES CLAVE QUE INDICAN UN PAPEL RELEVANTE DE LA AMIDO HIDROLASA DE ACIDOS GRASOS (FAAH), UNA ENZIMA DEGRADATIVA DE ENDOCANNABINOIDES, Y EL RECEPTOR PARA CANNABINOIDES CB2 EN EL CONTE... EL PRESENTE PROYECTO SE BASA EN VARIAS OBSERVACIONES CLAVE QUE INDICAN UN PAPEL RELEVANTE DE LA AMIDO HIDROLASA DE ACIDOS GRASOS (FAAH), UNA ENZIMA DEGRADATIVA DE ENDOCANNABINOIDES, Y EL RECEPTOR PARA CANNABINOIDES CB2 EN EL CONTEXTO DE LA NEUROINFLAMACION PROVOCADA POR EL AMILOIDE, CARACTERISTICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (AD). EN PRIMER LUGAR, LA INACTIVACION GENETICA DE LA FAAH INDUCE UN AMBIENTE PROINFLAMATORIO EN EL CEREBRO DEL RATON QUE, SORPRENDENTEMENTE, TIENE EFECTOS BENEFICIOSOS TALES COMO LA MEJORA DE LA MEMORIA Y EL DESCENSO EN LOS NIVELES DE AMILOIDE EN UN MODELO MURINO DE AD (5XFAD). ESTOS EFECTOS PARECEN ESTAR RELACIONADOS CON UNA PRODUCCION AUMENTADA DE INTERLEUQUINA 1β (IL1β, UNA CITOQUINA PROINFLAMATORIA) YA QUE FUERON REVERTIDOS MEDIANTE EL TRATAMIENTO CON MINOCICLINA. ESTOS DATOS CONCUERDAN CON LA VISION ACTUAL, EN EL SENTIDO DE QUE LA NEUROINFLAMACION PODRIA SER UN MECANISMO PROTECTOR EN EL CONTEXTO DE UNA PRODUCCION EXACERBADA DE AMILOIDE. EN SEGUNDO LUGAR, TODAVIA SE CONOCE POCO DE LA RELEVANCIA FISIOPATOLOGICA DE LOS RECEPTORES CB2. NOSOTROS HEMOS DESARROLLADO UN NUEVO MODELO DE RATON TRANSGENICO (5XFAD/CB2EGFP/F/F) QUE PUEDE SER CRUCIAL PARA CONOCER EL PAPEL DE ESTOS RECEPTORES EN, POR EJEMPLO, LA PATOGENESIS DE LA AD. HEMOS CONFIRMADO QUE LA EXPRESION DE ESTOS RECEPTORES ES NULA EN EL CEREBRO SANO, PERO QUE SE INDUCE DE FORMA SIGNIFICATIVA EN CONDICIONES DE NEUROINFLAMACION. EL PRESENTE PROYECTO ABORDARA DOS GRANDES CUESTIONES: EN PRIMER LUGAR, ESTUDIAREMOS EL SUSTRATO MOLECULAR DE LAS INTERCONEXIONES ENTRE EL AMBIENTE PROINFLAMATORIO DERIVADO DE LA INACTIVACION DE FAAH Y LA FISIOPATOLOGIA AMILOIDE. PARA ELLO, DESARROLLAREMOS TRES LINEAS DE INVESTIGACION: A) USAREMOS TECNICAS IN VIVO E IN VITRO PARA ANALIZAR COMO LOS NIVELES DE ANANDAMIDA (AEA) MODIFICAN LA EXPRESION, PROCESAMIENTO Y SECRECION DE LA IL1β. ES SABIDO QUE LOS EXO Y LOS ECTOSOMAS DESEMPEÑAN FUNCIONES CRITICAS EN LA PRODUCCION DE IL1β ASI COMO EN LAS FUNCIONES BIOLOGICAS DE LA AEA Y SERAN EL OBJETO DE ESTUDIO EN ESTE BLOQUE; B) ANALIZAREMOS LOS EFECTOS DEL AUMENTO DE LA ACTIVIDAD HEMICANAL (CONNEXINA-43) QUE HEMOS DESCUBIERTO EN ASTROCITOS CARENTES DE FAAH EN CUANTO A LA RESPUESTA INFLAMATORIA DE ESTAS CELULAS CONTRA EL BETA AMILOIDE; C) REALIZAREMOS UN ESTUDIO SOBRE LOS CAMBIOS EN LA MORFOLOGIA Y MICROESTRUCTURA NEURONALES ASOCIADAS A LA DELECCION DE FAAH; DADO QUE, JUNTO CON OTROS, HEMOS DESCRITO MEJORAS EN LA MEMORIA DE LOS RATONES CARENTES DE FAAH, QUEREMOS OBSERVAR SI ESTAS MEJORAS SE ASOCIAN CON UN EFECTO NEUROPROTECTOR SOBRE LAS NEURONAS DEL HIPOCAMPO EN EL CONTEXTO DE LA AD. EN SEGUNDO LUGAR, PRETENDEMOS CARACTERIZAR LAS FUNCIONES DE LOS RECEPTORES CB2 EN LA INICIACION Y PROGRESION DE LA NEUROINFLAMACION INDUCIDA POR AMILOIDE. PARA ELLO: A) DEFINIREMOS EN DETALLE EL PATRON TEMPORAL DE LA INDUCCION DE RECEPTORES CB2 EN EL CONTEXTO DE LA AD; B) CARACTERIZAREMOS EL FENOTIPO DE LAS CELULAS MICROGLIALES CB2+ QUE SE ENCUENTRAN ASOCIADAS A PLACAS. PARA ELLO, UTILIZAREMOS INMUNOHISTOQUIMICA Y CITOMETRIA DE FLUJO; C) CALIBRAREMOS EL ALCANCE DE LA DELECCION SELECTIVA DE LOS RECEPTORES CB2 EN CELULAS DE MICROGLIA EN LA PATOGENESIS DE LA ENFERMEDAD EN UN MODELO ANIMAL DE AD, MEDIANTE LA GENERACION DE UNA NUEVA LINEA DE RATONES QUE EXPRESAN LA ENZIMA CRE SOLO EN CELULAS DE MICROGLIA Y TRAS ADMINISTRACION DE TAMOXIFENO. NDOCANNABINOIDES\MICROSCOPÍA INTRAVITAL.\TRANSGÉNICOS\ASTROCITOS\MICROGLÍA\ALZHEIMER\AMILOIDE\NEUROINFLAMACIÓN ver más
01/01/2016
UFV
182K€

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 182K€
Líder del proyecto
UNIVERSIDAD FRANCISCO DE VITORIA (FUNDACIÓN U... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Sin perfil tecnológico calculado