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PID2020-120363RB-I00

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MICROBIOTA INTESTINAL Y DAÑO HEPATICO POR FARMACOS (DILI). TRANSFERENCIA DE PERFILES ESPECIFICOS Y MODULACION DE MICROBIOTA EN MODELOS EXPERIMENTALES DE DILI POR CLAVULANATO ACTUALMENTE, EL DAÑO HEPATICO INDUCIDO POR FARMACOS (DILI) ES LA PRINCIPAL CAUSA DE FALLO HEPATICO AGUDO EN PAISES OCCIDENTALES, LA MANIFESTACION DE DILI DEPENDE FRECUENTEMENTE DE LA PROPIA SUSCEPTIBILIDAD DEL PACIENTE AL FARMACO,... ver más

01/01/2020

ULE

145K€

Presupuesto del proyecto: 145K€

Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE LEON No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 591

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

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Líder del proyecto

UNIVERSIDAD DE LEON No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Total investigadores 591

Presupuesto del proyecto 145K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto ACTUALMENTE, EL DAÑO HEPATICO INDUCIDO POR FARMACOS (DILI) ES LA PRINCIPAL CAUSA DE FALLO HEPATICO AGUDO EN PAISES OCCIDENTALES, LA MANIFESTACION DE DILI DEPENDE FRECUENTEMENTE DE LA PROPIA SUSCEPTIBILIDAD DEL PACIENTE AL FARMACO, LO QUE SE CONOCE COMO DILI IDIOSINCRASICO (IDILI), PUDIENDO PRESENTAR UN PATRON HEPATOCELULAR, COLESTASICO O MIXTO, EN LA ACTUAL PANDEMIA POR SARS-COV-2, LA POLIFARMACIA Y LAS SUBSECUENTES INTERACCIONES FARMACOLOGICAS INCREMENTAN EL RIESGO DE DESARROLLAR DILI, EN LOS ULTIMOS AÑOS HA GANADO IMPORTANCIA LA MICROBIOTA INTESTINAL COMO UN FACTOR CRUCIAL INVOLUCRADO EN EL DESARROLLO DE DILI, NO SOLO POR SU CAPACIDAD DE METABOLIZACION DE FARMACOS SINO TAMBIEN POR LA ESTRECHA COMUNICACION QUE POSEE CON EL HIGADO A TRAVES DEL EJE INTESTINO-HIGADO, ADEMAS, LA MICROBIOTA INTESTINAL EJERCE UNA ACTIVIDAD ESENCIAL EN EL METABOLISMO Y CIRCULACION ENTEROHEPATICA DE LOS ACIDOS BILIARES (AB), CUYA ALTERACION SE HA RELACIONADO CON COLESTASIS E INFLAMACION, JUSTIFICANDO SU RELEVANCIA EN EL DESARROLLO DE DILI, NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION HA DEMOSTRADO EL IMPORTANTE PAPEL DE LA RECIRCULACION ENTEROHEPATICA DE AB Y SU CONEXION CON LA MICROBIOTA INTESTINAL EN EL DESARROLLO DE OBESIDAD Y SINDROME METABOLICO, JUNTO CON LA UTILIDAD DE POSIBLES ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS BASADAS EN SU MODULACION MEDIANTE EL PREBIOTICO QUERCETINA, EL POSIBLE PROBIOTICO AKKERMANSIA MUCINIPHILA Y EL TRASPLANTE FECAL, OTRO FACTOR INVOLUCRADO EN EL DESARROLLO DE DILI SON LAS ALTERACIONES DEL ADN MITOCONDRIAL, CAUSANTES DE UNA DESREGULACION DE LA PRODUCCION DE ATP, IMPRESCINDIBLE PARA EL CORRECTO FUNCIONAMIENTO DE LOS TRANSPORTADORES DE AB, EN ESTE SENTIDO, LA DELECION DE LA PROTEINA MCJ (METHYLATION-CONTROLLED J PROTEIN) HA MOSTRADO UN PAPEL PROTECTOR FRENTE AL DESARROLLO DE DAÑO HEPATICO INDUCIDO POR EL ACETAMINOFENO Y LA ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA, ESTRECHAMENTE ASOCIADO CON LA MODULACION DE LA MICROBIOTA INTESTINAL Y QUE PODRIA ENTRAÑAR UN EFECTO BENEFICIOSO FRENTE AL DESARROLLO DE IDILI, POR ELLO, EL OBJETIVO GENERAL DEL PRESENTE PROYECTO ES IDENTIFICAR PERFILES FUNCIONALES DE MICROBIOTA INTESTINAL ASOCIADOS A DILI TANTO EN PACIENTES COMO EN MODELOS ANIMALES, CONSIDERANDO EN ESTOS ULTIMOS LA COMBINACION DE AMOXICILINA-CLAVULANICO (AC) POR SER EL FARMACO CON MAYOR INCIDENCIA EN LA APARICION DE IDILI, ADEMAS, NUESTRO GRUPO HA DEMOSTRADO QUE LA ACTIVIDAD DEL ACIDO CLAVULANICO ESTA ASOCIADA CON LA INHIBICION DE GENES IMPLICADOS EN LA SINTESIS Y TRANSPORTE DE AB, SEÑALANDO UNA POSIBLE CONEXION CON LA FUNCIONALIDAD DE LA MICROBIOTA INTESTINAL, A SU VEZ, SE PRETENDE DETERMINAR EL PAPEL DE LA TRANSFERENCIA DE PERFILES MICROBIANOS ESPECIFICOS, PROTECTORES Y PREDISPONENTES, MEDIANTE EL TRASPLANTE DE MICROBIOTA INTESTINAL EN LOS MECANISMOS PATOGENICOS INVOLUCRADOS EN EL DESARROLLO DE DILI POR AC Y CLAVULANICO EN MODELOS EXPERIMENTALES, ESTO PERMITIRA ESTABLECER LA RELACION EXISTENTE ENTRE HEPATOTOXICIDAD ASOCIADA A AC Y EL PERFIL FUNCIONAL DE LA MICROBIOTA, ASIMISMO, SE DETERMINARA EL POSIBLE PAPEL MODULADOR DE AKKERMANSIA MUCINIPHILA, QUERCETINA Y DE LA MICROBIOTA PROCEDENTE DE DONANTES DE LOS MODELOS ANIMALES Y PACIENTES FRENTE A LA HEPATOTOXICIDAD PRODUCIDA POR AC EN MODELOS IN VITRO, LA CONSECUCION DE DICHOS OBJETIVOS PODRIA SUPONER UN PLANTEAMIENTO INNOVADOR TANTO EN LA PREVENCION COMO EN EL TRATAMIENTO DE DILI, PROPONIENDO UNA POSIBLE APROXIMACION TERAPEUTICA BASADA EN LA REVERSION DE LA DISBIOSIS INTESTINAL INVOLUCRADA EN EL DESARROLLO DE LA ENFERMEDAD, ACIDOS BILIARES\ACIDO CLAVULANICO\AKKERMANSIA MUCINIPHILA\AMOXILICIN\COLESTASIS\DILI\MICROBIOTA INTESTINAL\PROTEINA MCJ\QUERCETINA\TRANSPLANTE DE MICROBIOTA

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