Descripción del proyecto
LOS FLAVIVIRUS SON PATOGENOS TRANSMITIDOS POR ARTROPODOS RESPONSABLES DE IMPORTANTES ENFERMEDADES ANIMALES Y HUMANAS, COMO LA FIEBRE DEL NILO OCCIDENTAL, EL DENGUE, EL ZIKA, LA ENCEFALITIS JAPONESA O LA ENCEFALITIS TRANSMITIDA POR GARRAPATAS, LAS INFECCIONES CON ESTOS VIRUS CAUSAN UNA ALTA MORBILIDAD Y, EN ALGUNOS CASOS, UNA MORTALIDAD CONSIDERABLE ENTRE HUMANOS Y DIFERENTES ESPECIES ANIMALES SUSCEPTIBLES, TANTO EN GANADO (CABALLOS, OVEJAS, CABRAS, ETC,) COMO EN ANIMALES SILVESTRES (AVES, CIERVOS, JABALIES, ETC,), ESTAS INFECCIONES TIENEN CONSECUENCIAS IMPORTANTES PARA LA SANIDAD VETERINARIA Y HUMANA, LA SOCIEDAD Y LA ECONOMIA, YA QUE EN LA MAYORIA DE LOS CASOS NO HAY VACUNAS O ANTIVIRALES DISPONIBLES, EN CONSECUENCIA, ES NECESARIO UN ENFOQUE CONJUNTO MULTIDISCIPLINAR PARA COMBATIRLOS, EL PRINCIPAL MODELO ANALIZADO SERA EL DEL NILO OCCIDENTAL (VNO), QUE ES EL FLAVIVIRUS MAS PROMINENTE QUE CIRCULA ACTUALMENTE EN ESPAÑA, ESTE VIRUS EPORNITICO, TRANSMITIDO POR LA PICADURA DE MOSQUITOS INFECTADOS, ES RESPONSABLE DE BROTES RECURRENTES DE ENFERMEDAD NEUROINVASIVA EN CABALLOS, EPISODIOS DE MORTALIDAD AVIAR MASIVA Y CASOS ESPORADICOS DE ENCEFALITIS EN HUMANOS (ZOONOSIS), NUESTROS ESTUDIOS ANTERIORES HAN REVELADO QUE LA INFECCION DEL VNO REORGANIZA EL METABOLISMO CELULAR PARA ESTABLECER EL MICROAMBIENTE NECESARIO PARA LA REPLICACION VIRAL Y LA ENVOLTURA DEL VIRION, DE ESTA MANERA HEMOS DESCRITO QUE LAS ENZIMAS CELULARES RELACIONADAS CON EL METABOLISMO DE LOS LIPIDOS JUEGAN UN PAPEL CLAVE DURANTE LA INFECCION POR VNO, IDENTIFICANDO ASI POTENCIALES DIANAS FARMACOLOGICOS PARA EL DISEÑO DE ANTIVIRALES, CON ESTOS ANTECEDENTES, LOS OBJETIVOS DEL PROYECTO SON EL ANALISIS DE LA PATOGENESIS DE LAS INFECCIONES POR FLAVIVIRUS Y LA BUSQUEDA DE DIANAS VIRALES Y CELULARES ADECUADAS PARA EL DESARROLLO DE FARMACOS ANTIVIRALES PARA COMBATIR EL VNO Y OTROS FLAVIVIRUS RELACIONADOS, DISEÑADO COMO UN PROYECTO MULTIDISPLINAR, EL GRUPO ZOOVIR-INIA (SUBPROYECTO 1) SE HARA CARGO DE LOS ESTUDIOS DE INFECCION IN VITRO E IN VIVO Y EL GRUPO DE IQM-CSIC (SUBPROYECTO 2) DISEÑARA, SINTETIZARA Y CARACTERIZARA LOS CANDIDATOS ANTIVIRALES, ASI, LOS OBJETIVOS ESPECIFICOS DEL SUBPROYECTO 1 SON: I) ANALIZAR EL PAPEL DE LOS LIPIDOS DURANTE LA INFECCION DE FLAVIVIRUS IN VIVO EN BUSCA DE NUEVAS DIANAS ANTIVIRALES DIRIGIDAS FRENTE AL HOSPEDADOR; II) ESTUDIAR LA RELEVANCIA DE LA GLICOLISIS EN LA INFECCION DE FLAVIVIRUS, EXPLORANDO ESTA VIA CELULAR COMO UN NUEVO OBJETIVO ANTIVIRAL; III) EVALUAR NUEVOS ANTIVIRALES DE ACCION DIRECTA DIRIGIDOS FRENTE A LA ACTIVIDAD METILTRANSFERASA DE LA PROTEINA NS5 DEL VNO; IV) SELECCIONAR CANDIDATOS ANTIVIRALES PARA ESTUDIOS AVANZADOS, INCLUYENDO EL ANALISIS DE LA EFICACIA IN VIVO EN MODELOS ANIMALES, EL EFECTO ANTIVIRAL DE LOS COMPUESTOS SE EXTENDERA A OTROS FLAVIVIRUS PARA IDENTIFICAR COMPUESTOS DE AMPLIO ESPECTRO, ES ESPERABLE QUE LOS RESULTADOS DERIVADOS DE ESTE PROYECTO CONTRIBUIRAN AL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS DE CONTROL CONTRA EL VNO Y OTROS FLAVIVIRUS RELACIONADOS, FLAVIVIRUS\VIRUS DEL NILO OCCIDENTAL\INFECCION\PATOGENIA\ANTIVIRALES\LIPIDOS\METABOLISMO CELULAR\DIANAS CELULARES\DIANAS VIRICAS\DISEÑO DE FARMACOS BASADO EN ESTRUCTURAS