PID2020-119559RB-I00
Financiado
MEDINAMICINA, UN NUEVO Y POTENTE INHIBIDOR DE LAS TRANSGLICOSILASAS BACTERIANAS:...
MEDINAMICINA, UN NUEVO Y POTENTE INHIBIDOR DE LAS TRANSGLICOSILASAS BACTERIANAS: BIOSINTESIS, OPTIMIZACION DE SU PRODUCCION Y GENERACION DE ANALOGOS CON MEJOR FARMACOLOGIA
LA RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS (AMR) ES UNO DE LOS GRANDES DESAFIOS MUNDIALES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS, PARA EVITAR LA PROPAGACION DE LAS BACTERIAS RESISTENTES A ANTIMICROBIANOS ES NECESARIO DESARROLLAR NUEV...
LA RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS (AMR) ES UNO DE LOS GRANDES DESAFIOS MUNDIALES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS, PARA EVITAR LA PROPAGACION DE LAS BACTERIAS RESISTENTES A ANTIMICROBIANOS ES NECESARIO DESARROLLAR NUEVOS ANTIBIOTICOS CON MODOS DE ACCION NOVEDOSOS, EN ESTE PROYECTO QUEREMOS RESPONDER A LA FALTA DE MOLECULAS ACTIVAS FRENTE A BACTERIAS RESISTENTES CENTRANDO NUESTRO ESTUDIO EN MEDINAMICINA (MEDM), UN NUEVO MIEMBRO DE LA FAMILIA DE LAS MOENOMICINAS PRODUCIDO POR EL ACTINOMICETO RARO ACTINOPHYTOCOLA SP, CA-172060, QUE FUE DESCUBIERTO RECIENTEMENTE POR MEDINA EN UN CRIBADO DE NUEVOS INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD TRANSGLICOSILASA DE LAS PROTEINAS DE UNION A PENICILINA (PBP), MEDM CONTIENE MOTIVOS ESTRUCTURALES DIFERENTES A LOS DE CUALQUIER MOENOMICINA CONOCIDA; SI BIEN LAS MOENOMICINAS SE COMPONEN DE UN PENTASACARIDO UNIDO A UN SESTERTERPENO LIPOFILICO LINEAL (C25) A TRAVES DE UN ENLACE FOSFOGLICERATO, MEDM CONTIENE UN TETRASACARIDO UNIDO A UN LIPIDO POLICICLICO C25 A TRAVES DE UN ENLACE PIROFOSFATO, ADEMAS, MEDM CONTIENE UN GRUPO CARBOXILATO EN EL ANILLO E Y UN RESIDUO DE GLICINA EN LUGAR DEL ANILLO A DE CICLOPENTENONA, ESTAS CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES UNICAS TIENEN UN GRAN INTERES DESDE EL PUNTO DE VISTA BIOSINTETICO, Y TAMBIEN ABREN LA POSIBILIDAD DE DIVERSIFICAR QUIMICAMENTE ESTA CLASE DE ANTIBIOTICOS, LA RUTA BIOSINTETICA DE MEDM (MED) HA SIDO IDENTIFICADA Y CONTIENE 21 GENES, DE LOS CUALES 13 POSEEN ORTOLOGOS EN OTRAS RUTAS DE MOENOMICINAS, AUNQUE SU ORGANIZACION GENETICA ES DIFERENTE, MEDM POSEE UNA POTENTE ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA FRENTE A BACTERIAS GRAM-POSITIVAS, Y UNA ACTIVIDAD ENTRE MODERADA Y EXCEPCIONAL FRENTE A ALGUNAS BACTERIAS GRAM-NEGATIVAS, LOS ESTUDIOS PRELIMINARES REALIZADOS CON MEDM INDICAN QUE ESTA MOLECULA PUEDE SER UN EXCELENTE ADYUVANTE DE POLIMIXINAS FRENTE A A, BAUMANNII (XMR, MDR), ASI COMO UN POTENTE AGENTE BACTERICIDA FRENTE A N, GONORRHOEAE AMR, MEDM NO TIENE CITOTOXICIDAD IN VITRO Y POSEE UNA MINIMA ACTIVIDAD OFF-TARGET, PERO MUESTRA UN BAJO ACLARAMIENTO PLASMATICO Y UNA ALTA UNION A PROTEINA PLASMATICA, ESTE HECHO, UNIDO A LOS BAJOS NIVELES DE PRODUCCION DEL COMPUESTO EN ACTINOPHYTOCOLA SP, CA-172060, DIFICULTA SU APLICACION FARMACEUTICA, EN BASE A ESTOS INTERESANTES ANTECEDENTES, SE HAN PLANTEADO TRES OBJETIVOS PARA ESTE PROYECTO: I) CARACTERIZACION DE LA RUTA DE BIOSINTESIS MED MEDIANTE EXPRESION HETEROLOGA E INGENIERIA GENETICA, II) MEJORA DE LOS TITULOS DE PRODUCCION DE MEDM EMPLEANDO INGENIERIA GENETICA Y MUTAGENESIS QUIMICA Y UV ALEATORIA Y III) GENERACION DE ANALOGOS DE MEDM CON PROPIEDADES FARMACOLOGICAS MEJORADAS MEDIANTE BIOLOGIA SINTETICA, MUTASINTESIS Y SEMISINTESIS, EL PROYECTO ENCAJA PERFECTAMENTE EN EL AREA DE TRABAJO II (DESARROLLO DE NUEVAS MOLECULAS COMO ARMAS TERAPEUTICAS EN LAS PATOLOGIAS DE ALTA PREVALENCIA EPIDEMIOLOGICA Y/O RESISTENTES A TRATAMIENTOS TRADICIONALES) DEL RETO 1 DE LA SOCIEDAD (SALUD, CAMBIO DEMOGRAFICO Y BIENESTAR), INCLUIDO EN EL PLAN NACIONAL DE I+D, YA QUE PRETENDE SUPLIR LA FALTA DE NUEVOS ANTIBIOTICOS EN FASE TEMPRANA DE DESARROLLO FRENTE A BACTERIAS RESISTENTES, PROPORCIONANDO ANALOGOS DE LAS MOENOMICINAS ESTRUCTURALMENTE NOVEDOSOS BASADOS EN MEDM, QUE INHIBAN LA ACTIVIDAD TG DE LAS PBPS BACTERIANAS, UNA DIANA AUN POCO EXPLORADA, INDUDABLEMENTE, LOS RESULTADOS DEL PROYECTO BENEFICIARAN EN ULTIMA INSTANCIA A LA SOCIEDAD, REDUCIENDO EL RIESGO DE USO DE ALGUNOS ANTIBIOTICOS Y LIMITANDO LA PROPAGACION DE LA RESISTENCIA FRENTE A ANTIBIOTICOS, MOENOMICINA\MEDINAMICINA\PBP\TRANCSCRIPTOMICA\METABOLOMICA\BGC\EXPRESION HETEROLOGA\MUTAGENESIS\SEMISINTESIS\MUTASINTESIS
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2020-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
182K€
Líder del proyecto
FUNDACION CENTRO DE EXCELENCIA EN INVESTIGACI...
Investigación y desarrollo experimental en ciencias sociales y humanidades asociacion
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K
Perfil tecnológico
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50K