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PID2020-114630GB-I00

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MECANISMOS MOLECULARES DE REGULACION DEL PROCESAMIENTO ALTERNATIVO DE PRECURSORES DE ARN MENSAJERO Y SU RELEVANCIA EN CANCER EL SPLICING ALTERNATIVO DE PRECURSORES DE ARN MENSAJERO (PRE-ARNM) ES UN IMPORTANTE MECANISMO DE REGULACION DE LA EXPRESION GENICA EN DIFERENCIACION CELULAR Y HOMEOSTASIS, ALTERACIONES EN ESTE PROCESO SON LA CAUSA (O MODULAN LA PR... ver más

01/01/2020

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454K€

Presupuesto del proyecto: 454K€

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Presupuesto del proyecto 454K€

Descripción del proyecto EL SPLICING ALTERNATIVO DE PRECURSORES DE ARN MENSAJERO (PRE-ARNM) ES UN IMPORTANTE MECANISMO DE REGULACION DE LA EXPRESION GENICA EN DIFERENCIACION CELULAR Y HOMEOSTASIS, ALTERACIONES EN ESTE PROCESO SON LA CAUSA (O MODULAN LA PROGRESION) DE UN GRAN NUMERO DE PATOLOGIAS, INCLUIDO EL CANCER, ESTAS ALTERACIONES IMPACTAN EN CADA UNA DE LAS LLAMADAS CANCER HALLMARKS Y, DE HECHO, REPRESENTAN EN SI MISMAS UN CANCER HALLMARK, LA COMPRENSION DETALLADA DE LOS MECANISMOS IMPLICADOS ESTA FACILITANDO NUEVOS ENFOQUES TERAPEUTICOS, EJEMPLIFICADO POR EL DESARROLLO DEL PRIMER TRATAMIENTO PARA LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL BASADO EN OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO (AONS) QUE MODIFICAN EL SPLICING ALTERNATIVO,PROPONEMOS UN PROYECTO QUE COMBINA A) EL DESARROLLO Y USO DE TECNOLOGIAS DE ALTO RENDIMIENTO PARA LA INVESTIGACION SISTEMATICA DE SECUENCIAS, FACTORES Y REDES INVOLUCRADAS EN LA REGULACION DEL SPLICING, CON B) ESTUDIOS BIOQUIMICOS Y CELULARES DETALLADOS DE LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE MODULAN LA SELECCION DEL SITIOS DE SPLICING, PRINCIPALMENTE EN EL CONTEXTO DE ALTERACIONES RELEVANTES PARA EL CANCER, BASANDONOS EN ESTOS CONOCIMIENTOS, PROPONEMOS CONTRIBUIR AL DISEÑO DE AONS Y FARMACOS QUE PUEDAN AYUDAR A VALIDAR PREDICCIONES MECANISTICAS Y SERVIR COMO LEAD COMPOUNDS PARA EL DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS, EL ANALISIS SISTEMATICO DE SECUENCIAS REGULADORAS MEDIANTE MUTAGENESIS A SATURACION SE UTILIZARA PARA IDENTIFICAR LOS PASOS LIMITANTES EN LA COMPETICION ENTRE SITIOS DE SPLICING ALTERNATIVO, EN FUNCION DE DESVIACIONES EN LA SCALING LAW QUE DESCRIBE EL COMPORTAMIENTO DE MUTACIONES SOBRE EL PROCESO DE SPLICING QUE PUBLICAMOS RECIENTEMENTE, EL ANALISIS SISTEMATICO DE LOS FACTORES REGULADORES SE LLEVARA A CABO A TRAVES DE METODOS DE RECONSTRUCCION DE REDES DE ALTA RESOLUCION, UTILIZANDO UN CONJUNTO DE DATOS DE RNA-SEQ MASIVA COMPLETADO RECIENTEMENTE EN NUESTRO GRUPO Y QUE PERMITE UN ANALISIS EN PROFUNDIDAD DE LOS MECANISMOS QUE MEDIAN CAMBIOS EN SPLICING, INCLUIDAS LAS ALTERACIONES OBSERVADAS EN CANCER,EXPLORAREMOS LOS CIRCUITOS DE REGULACION DE SPLICING RELEVANTES PARA LA PROLIFERACION DE CELULAS CANCEROSAS, CON EL OBJETIVO DE IDENTIFICAR ALTERACIONES FUNCIONALES CLAVE PARA EL CONTROL DEL CICLO CELULAR, APOPTOSIS, MIGRACION CELULAR Y OTROS FENOTIPOS DE LAS CELULAS CANCEROSAS, RECAPITULAREMOS / ANTAGONIZAREMOS ESTOS CAMBIOS UTILIZANDO AONS PARA VALIDAR SU RELEVANCIA FUNCIONAL, FINALMENTE, COMBINAREMOS TRANSCRIPTOMICA, ENSAYOS CELULARES Y BIOQUIMICOS, CON SIMULACIONES DE DINAMICA MOLECULAR PARA RACIONALIZAR LOS EFECTOS DIFERENCIALES DE MODULADORES DE SPLICING QUE SE UNEN AL FACTOR CORE DEL SPLICEOSOMA SF3B1, DADO QUE ESTOS COMPUESTOS MUESTRAN EFECTOS ANTITUMORALES, ESPERAMOS UTILIZAR ESTE CONOCIMIENTO PARA COMPRENDER SUS MECANISMOS DE ACCION Y LA BASE MOLECULAR DETRAS DE LAS SUSCEPTIBILIDADES ESPECIALES QUE LAS CELULAS CANCEROSAS MUESTRAN ANTE ESTOS COMPUESTOS, CREEMOS QUE EL PROYECTO PUEDE PROPORCIONAR UN PROGRESO SIGNIFICATIVO EN NUESTRA COMPRENSION DE LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE SUSTENTAN UN PASO CLAVE EN LA REGULACION GENICA EN ORGANISMOS MULTICELULARES, ASI COMO PROPORCIONAR UNA BASE SOLIDA PARA EL DISEÑO DE NUEVOS ENFOQUES TERAPEUTICOS PARA EL CANCER, LA COMBINACION DE TECNOLOGIAS DE ALTO RENDIMIENTO Y ANALISIS MECANISTICOS DETALLADOS TIENE UN VALIOSO COMPONENTE FORMATIVO PARA LOS INVESTIGADORES IMPLICADOS EN EL PROYECTO, Y OFRECE OPORTUNIDADES DE INNOVACION TECNOLOGICA DE INTERES TANTO PARA LA CIENCIA BASICA COMO PARA INDUSTRIA ARN\SPLICING\CANCER\MECANISMOS\REDES\DROGAS\OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENSE

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