Innovating Works

RTC-2016-5118-1

Financiado
Inmunoterapia del cáncer mediante anticuerpos coestimuladores tumor-específicos
Algunas de las estrategias de inmunoterapia del cáncer más efectivas, se basan en la modulación de puntos de control inmune con anticuerpos monoclonales (mAbs). LeadArtis ha desarrollado la tecnología TrimerbodyTM , anticuerpos mu... Algunas de las estrategias de inmunoterapia del cáncer más efectivas, se basan en la modulación de puntos de control inmune con anticuerpos monoclonales (mAbs). LeadArtis ha desarrollado la tecnología TrimerbodyTM , anticuerpos multivalentes y multiespecíficos con gran capacidad de adaptación estructural y funcional y uno de los formatos más atractivos por su estructura modular sencilla, baja inmunogenicidad y costes de producción reducidos.Una adaptación con fines terapéuticos son los trimerbodies hexavalentes biespecíficos (THB) que aprovechando la expresión de dos antígenos de superficie celular, una molécula coestimuladora en las células T y un antígeno-asociado a tumor (AAT) en la células tumorales actúan simultáneamente en linfocitos T y células tumorales. La especificidad anti-AAT permitiría una eficiente localización del THB en los tumores, proporcionando un interacción más eficiente con la molécula coestimuladora expresada en la superficie de los linfocitos T infiltrantes del tumor.Este proyecto se centra en la molécula coestimuladora 4-1BB (CD137) y en el receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR-epidermal growth factor receptor) como AAT, cuya función está alterada en numerosos tipos de tumores. Resultados obtenidos mediante mAbs convencionales (urelumab) indican que la modulación de 4-1BB resulta en respuestas clínicas en el 10% de los pacientes con melanoma metastático, mientras que el bloqueo de EGFR (cetuximab o panitumumab) respuestas clínicas duraderas en un 10-20% de los pacientes con cáncer colorectal y cáncer de cabeza y cuello entre otros, validando clínicamente ambos mecanismos de acción los cuales son sinérgicos cuando se combinan mAbs individuales (tipo IgG) anti-4-1BB y anti-EGFR. El objetivo de este proyecto es generar un THB anti-4-1BB x anti-EGFR y proceder a su validación como candidato para un potencial desarrollo clínico.LeadArtis ha generado y validado trimerbodies trivalentes monoespecificos frente al 4-1BB murino, derivados del clon 1D8. Los resultados preliminares demuestran que la respuestas empleando ensayos de coestimulo con células T primarias, son superiores a las obtenidos con el mAb convencional anti-4-1BB, clon 1D8. Además el formato trimerbody permitirá evitar los efectos adversos relacionados con la interacción del fragmento Fc con receptores de superficie celular, como la inflamación hepática observada en una proporción importante de pacientes tratados con mAbs convencionales que en algunos casos determina la suspensión del tratamiento. Los modelos animales indican que la interacción de la porción Fc del mAb anti-4-1BB con el receptor FcgRIIA es responsable de esa toxicidad; los trimerbodies al carecer de Fc no tendrían esta limitación terapéutica.Las ventajas de un THB 4-1BB x EGFR serían: acción coestimuladora más eficiente, debido a la adaptación molecular del anticuerpo anti-4-1BB en formato trimerbody a la estructura trimérica de la molecula 4-1BB. Además el dominio anti-EGFR ejercerá tres acciones adicionales: (i) localización selectiva en los depósitos tumorales del THB, (ii) el bloqueo de la vía de señalización mediada por EGFR, y (iii) la intensificación del crosslinking mediante 4-1BB. Una vez generado y validado el THB 4-1BB x EGFR, se considerará su fabricación para su desarrollo clínico. En este proyecto participan los grupos del Dr. Ignaci Melero (CIMA, Pamplona) que dirige un equipo de prestigio internacional en inmunoterapia del cáncer, de la Dra. Laura Sanz (HUPH, Majadahonda) con amplia experiencia en la ingeniería de anticuerpos recombinantes, y del Dr. Juan M. Zapata (IIBM, Madrid) con sólida experiencia en estudios de señalización celular a través de la familia de los receptores de TNF. Este equipo multidisciplinar complementa la experiencia de LeadArtis (Madrid), dirigida por el Dr. Juan J. Pérez-Villar con extensa carrera internacional en la industria en el desarrollo de fármacos en compañías como Bristol Myers Squibb y Astella ver más
01/01/2016
LEADARTIS
313K€

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2016-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 313K€
Líder del proyecto
LEADARTIS La elaboracion, ejecucion y desarrollo de proyectos de investigacion, formacion y actualizacion en el area de la bomedicina.
Perfil tecnológico TRL 4-5 130K