CNS2023-145615
Financiado
Cáncer
CLINICAMENTE, LA RESISTENCIA A LA INHIBICION DE LA SEÑALIZACION DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS (ARSI) ES LA PRINCIPAL CARACTERISTICA DEL CANCER DE PROSTATA LETAL. LOS CLASIFICADORES MOLECULARES PUEDEN ESTRATIFICAR LOS TUMORES DE PCA E...
CLINICAMENTE, LA RESISTENCIA A LA INHIBICION DE LA SEÑALIZACION DEL RECEPTOR DE ANDROGENOS (ARSI) ES LA PRINCIPAL CARACTERISTICA DEL CANCER DE PROSTATA LETAL. LOS CLASIFICADORES MOLECULARES PUEDEN ESTRATIFICAR LOS TUMORES DE PCA EN SUBTIPOS BASALES Y LUMINALES, Y LA MAYORIA DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS PERTENECEN A LA PRIMERA CATEGORIA. A PESAR DE QUE TRADICIONALMENTE SE HA CONSIDERADO QUE LAS CELULAS LUMINALES SON LA CELULA DE ORIGEN DEL CANCER DE PROSTATA, PUBLICACIONES RECIENTES HAN REVISADO ESTE CONCEPTO. DE HECHO, LOS SUBTIPOS BASALES MUESTRAN PEORES RESPUESTAS A ARSI Y PEORES RESULTADOS EN COMPARACION CON LOS SUBTIPOS LUMINALES. SORPRENDENTEMENTE, LA PERDIDA DE FUNCION DE BRCA2 SE ASOCIA CON EL DESARROLLO MAS TEMPRANO DE TUMORES AR NEGATIVOS Y UNA MAYOR HETEROGENEIDAD EN LOS SUBTIPOS HISTOLOGICOS, INCLUIDA LA COEXISTENCIA DE TUMORES BASALES Y LUMINALES. SIN EMBARGO, QUEDA POR DILUCIDAR SI LA PERDIDA DE BRCA2 IMPULSA LA PLASTICIDAD CELULAR OBSERVADA Y LA DIFERENCIACION BASAL O SI ESTO REFLEJA UNA CELULA DE ORIGEN DISTINTA.EN ESTE PROYECTO, NUESTRO OBJETIVO ES DETERMINAR SI LA ELIMINACION DE BRCA2 ES PERMISIVA PARA LA TRANSFORMACION DE CELULAS BASALES Y LUMINALES, Y SI LOS TUMORES BASALES ALTAMENTE PROLIFERATIVOS E INVASIVOS SON, DE HECHO, DE CELULAS BASALES. PRESUMIMOS QUE LA PERDIDA DE BRCA2 ES PERMISIVA PARA LA DIFERENCIACION DE CELULAS BASALES Y QUE ESTA PLASTICIDAD ADQUIRIDA IMPULSA LA HETEROGENEIDAD DEL CANCER, LA INSENSIBILIDAD A AR Y RESPUESTAS MAS POBRES A LOS TRATAMIENTOS CON ARSI. ADEMAS, COMPRENDER LAS CONSECUENCIAS DE DISTINTAS CELULAS DE ORIGEN EN EL CONTEXTO DE PERDIDA DE BRCA2 PUEDE ARROJAR LUZ SOBRE LOS MECANISMOS INTRINSECOS Y ADQUIRIDOS DE RESISTENCIA A LA INHIBICION DE PARP OBSERVADOS EN LA CLINICA.INVESTIGAREMOS (I) COMO LA ELIMINACION DE BRCA2 INDUCE LA HETEROGENEIDAD DEL TUMOR Y LA INDEPENDENCIA DE AR; (II) SI EL CANCER DE PROSTATA DE TIPO BASAL SE ORIGINA A PARTIR DE PROGENITORES BASALES O LUMINALES UNI O BIPOTENTES; Y (III) NUEVAS NDIANAS PARA RESTAURAR LA SENSIBILIDAD A LOS ANDROGENOS. IMPULSAREMOS ESTOS OBJETIVOS EN LOS SIGUIENTES FINES ESPECIFICOS:OBJETIVO 1: COMPRENDER COMO LA DELECION DE BRCA2 FAVORECE LA PLASTICIDAD DEL LINAJE Y LA HETEROGENEIDAD TUMORAL. PARA HACER ESTO, PRIMERO (I) EVALUAREMOS SI LA PERDIDA DE BRCA2 ES PERMISIVA PARA LA TRANSFORMACION DE CELULAS BASALES, ES DECIR, SI LOS PROGENITORES LUMINALES Y LOS PROGENITORES BASALES SON SIMILARES O NO EN SU CAPACIDAD PARA FORMAR TUMORES Y HASTA QUE PUNTO LAS HISTOLOGIAS RESULTANTES REFLEJAN DISTINTOS DESTINOS CELULARES DESPUES DE LA TRANSFORMACION. A CONTINUACION, (II) PREGUNTAREMOS SI LA HETEROGENEIDAD HISTOLOGICA OBSERVADA EN LOS TUMORES NPP53BA2 ES EL RESULTADO DE UNA PLASTICIDAD ADQUIRIDA IMPULSADA POR LA PERDIDA DE BRCA2.OBJETIVO 2: IDENTIFICAR MODULADORES DEPENDIENTES DE BRCA2 DE LA SENSIBILIDAD AR. EN ESTE OBJETIVO, (I) LLEVAREMOS A CABO UNA PANTALLA GENETICA DE TODO EL GENOMA PARA IDENTIFICAR MECANISMOS ACCIONABLES QUE PUEDAN RESTAURAR LA PERDIDA DE EXPRESION Y/O SENSIBILIDAD DE AR IMPULSADA POR BRAC2 Y (II) VALIDAREMOS LOS OBJETIVOS IDENTIFICADOS EN ENSAYOS PRECLINICOS Y FUNCIONALES IN VITRO E IN VIVO. CANCER\DESTINO DE LINAJE\RESISTENCIA\HETEROGENEIDAD\PLASTICIDAD\PROSTATA
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2023-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
200K€
Líder del proyecto
FUNDACIO INSTITUT D?INVESTIGACIO BIOMEDICA DE...
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Perfil tecnológico
TRL
4-5
16M
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