IDENTIFICACION PROTEOMICA Y FUNCIONAL IN VIVO DE LOS SUSTRATOS E INTERACTORES DE...
IDENTIFICACION PROTEOMICA Y FUNCIONAL IN VIVO DE LOS SUSTRATOS E INTERACTORES DE LA E3 LIGASA PARKIN
ESTA PROPUESTA AYUDARA A COMPRENDER LOS MECANISMOS QUE REGULAN LA UBICUITINA E3 LIGASA PARKIN, QUE ES UNA ENZIMA CRITICA QUE SE HA DEMOSTRADO QUE DESEMPEÑA UN PAPEL CLAVE EN LA MITOFAGIA, LA DEGRADACION DE LAS MITOCONDRIAS DEFECTU...
ESTA PROPUESTA AYUDARA A COMPRENDER LOS MECANISMOS QUE REGULAN LA UBICUITINA E3 LIGASA PARKIN, QUE ES UNA ENZIMA CRITICA QUE SE HA DEMOSTRADO QUE DESEMPEÑA UN PAPEL CLAVE EN LA MITOFAGIA, LA DEGRADACION DE LAS MITOCONDRIAS DEFECTUOSAS A TRAVES DE LA AUTOFAGIA SELECTIVA. LA DISFUNCION MITOCONDRIAL SE HA ASOCIADO ESTRECHAMENTE CON ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS, COMO LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP) Y LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), PERO TAMBIEN LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA) Y LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON (HD). DE HECHO, LAS MUTACIONES EN EL GEN DE PARKIN CONDUCEN A LA ENFERMEDAD DE PARKINSON AUTOSOMICA RECESIVA.LOS PRINCIPALES OBJETIVOS DE ESTE PROYECTO SERAN IDENTIFICAR LOS SUSTRATOS NEURONALES DE PARKIN, ASI COMO CUALQUIER PROTEINA NEURONAL A LA QUE SE ASOCIE IN VIVO, UTILIZANDO EN AMBOS CASOS SISTEMAS MODELO DE RATONES. ANTERIORMENTE, HEMOS IDENTIFICADO QUE PROTEINAS ESTAN REGULADAS POR PARKIN EN EL CEREBRO DE DROSOPHILA. APLICAREMOS AHORA LA MISMA ESTRATEGIA PARA IDENTIFICAR LOS SUSTRATOS DE UBICUITILACION DE PARKIN EN RATONES. DADO QUE TAMBIEN EXISTE UNA BRECHA CRUCIAL EN TERMINOS DE CUANTO SABEMOS SOBRE LOS MECANISMOS QUE PARKIN UTILIZA IN VIVO PARA REGULAR SUS SUSTRATOS, UTILIZAREMOS UNA METODOLOGIA BIEN ESTABLECIDA PARA IDENTIFICAR Y VALIDAR, EN EL CONTEXTO DE UN ORGANISMO COMPLETO, LAS PROTEINAS QUE SE ASOCIAN Y MODULAN LA ACTIVIDAD DE ESTA LIGASA DE UBICUITINA. LAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA AUMENTAR LA MITOFAGIA ESTAN COMENZANDO A CONSIDERARSE COMO UN TRATAMIENTO POTENCIAL PROMETEDOR NO SOLO PARA LA EP, SINO TAMBIEN PARA LA EA. POR TANTO, ES FUNDAMENTAL COMPRENDER LOS MECANISMOS Y FACTORES QUE REGULAN LA MITOFAGIA. AUNQUE LOS MECANISMOS MOLECULARES DE LA MITOFAGIA SE HAN ESTUDIADO EXTENSAMENTE EMPLEANDO MODELOS CELULARES IN VITRO, ES CONCEBIBLE QUE UN MAYOR ESTUDIO Y CARACTERIZACION DE PARKIN IN VIVO, ASI COMO OTRAS LIGASAS Y DEUBIQUITINASAS E3 (DUB), PROPORCIONARAN NUEVAS PISTAS PARA COMPRENDER LA FISIOPATOLOGIA DE LA ENFERMEDAD, TANTO EN EL CASO DE PD COMO DE AD. ESTO PERMITIRA POTENCIALMENTE OFRECER NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA ESTAS DEVASTADORAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS. ARKIN\BIOUB\DROSOPHILA\RATONES\RUTAS ENDO-LISOSOMAS\VPS35\MITOFAGIA\PARKINSONS DISEASE\LIGASA E3\UBICUITINAver más
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