PID2021-123716OB-I00
Financiado
HOMEOSTASIS DE LA ENVOLTURA NUCLEAR DURANTE LA SEGREGACION CROMOSOMICA Y LA REPA...
HOMEOSTASIS DE LA ENVOLTURA NUCLEAR DURANTE LA SEGREGACION CROMOSOMICA Y LA REPARACION TARDIA DE DAÑO AL DNA
LOS METAZOOS DESMANTELAN LA ENVOLTURA NUCLEAR (NE) DURANTE LA MITOSIS, MIENTRAS QUE HONGOS Y PROTISTAS SE DIVIDEN SIN HACERLO EN UN PROCESO DENOMINADO MITOSIS CERRADA. EN EL, LAS CELULAS AÑADEN MEMBRANAS Y REMODELAN SU NE EN ANAFA...
LOS METAZOOS DESMANTELAN LA ENVOLTURA NUCLEAR (NE) DURANTE LA MITOSIS, MIENTRAS QUE HONGOS Y PROTISTAS SE DIVIDEN SIN HACERLO EN UN PROCESO DENOMINADO MITOSIS CERRADA. EN EL, LAS CELULAS AÑADEN MEMBRANAS Y REMODELAN SU NE EN ANAFASE PARA PODER DIVIDIR SUS CROMOSOMAS ENTRE LAS CELULAS HIJAS. SACCHAROMYCES CEREVISIAE, UN MODELO PROTOTIPICO DE MITOSIS CERRADA, TIENE UNA NE REDONDEADA ANTES DE G2/M, Y EN FORMA DE RELOJ DE ARENA EN ANAFASE/TELOFASE. RECIENTEMENTE HEMOS VISTO QUE (I) LA NE REDONDEADA ESTA ALTERADA EN BLOQUEOS EN G2/M [MATOS-PERDOMO ET AL. 2021; BIORXIV, 2021.06.23.449658], Y (II) LA FORMA DE RELOJ DE ARENA SE REVIERTE PARCIALMENTE DURANTE EL DAÑO DEL ADN EN ANAFASE/TELOFASE; ESTO ULTIMO PODRIA ESTAR RELACIONADO CON UNA APARENTE REGRESION DE LA SEGREGACION CROMOSOMICA [AYRA-PLASENCIA & MACHIN. 2019; NAT COMMUN. 10 (1): 2862]. LA REORGANIZACION DE LA NE DURANTE EL BLOQUEO G2/M ES LLAMATIVA, DANDO LUGAR A NUCLEOS BILOBULADOS Y TOROIDALES QUE RODEAN LA VACUOLA (EL ORGANULO AUTOFAGICO), CON EL NUCLEOLO ADQUIRIENDO UNA CARACTERISTICA FORMA DE HERRADURA. RECIENTEMENTE TAMBIEN SE HAN VISTO NUCLEOS TOROIDALES CON LISOSOMAS (EQUIVALENTE A LA VACUOLA EN METAZOOS) INTERIORES EN LINEAS CELULARES CANCERIGENAS. EN CUANTO A EL DAÑO AL ADN Y LA NE, HEMOS REALIZADO UN ANALISIS PROTEOMICO, Y LOS DATOS PRELIMINARES SUGIEREN QUE MUCHAS PROTEINAS SOBRERREPRESENTADAS EN TELOFASE DESPUES DE DAÑO TIENEN FUNCIONES O SON CONSTITUYENTES DE LA NE.POSTULAMOS QUE LAS MORFOLOGIAS ANORMALES DE NE DEBERIAN AFECTAR TANTO A LA SEGREGACION CROMOSOMICA COMO A LA REPARACION DEL ADN DURANTE LAS MITOSIS CERRADAS. ADEMAS, LAS CELULAS PODRIAN RESPONDER A ESTOS CAMBIOS MEDIANTE MECANISMOS DE RECICLAJE DE LA MEMBRANA NUCLEAR, COMO LA MICRONUCLEOFAGIA. ESTO PODRIA SIGNIFICAR QUE COMPUESTOS SELECTIVOS CONTRA LA SINTESIS O RECICLAJE DE MEMBRANAS PODRIAN SER FARMACOLOGICAMENTE UTILES CONTRA PATOGENOS DE MITOSIS CERRADAS (CANDIDA SP, TRYPANOSOMATIDA, ETC.). POR ULTIMO, EL NUCLEO TOROIDAL PODRIA ESTAR PRESENTE EN BIOPSIAS TUMORALES Y SER UN MARCADOR DE CLASIFICACION Y PRONOSTICO.EN ESTE PROYECTO, NUESTROS OBJETIVOS SON: (1) COMPRENDER EL ORIGEN DE LAS ANOMALIAS DE LA NE Y POR QUE ESTAN VINCULADAS A LA VACUOLA; (2) DETERMINAR LA REMODELACION NUCLEAR, LA SEGREGACION CROMOSOMICA Y LA ESTABILIDAD GENETICA DE LA PROGENIE EN CELULAS QUE TRANSITAN POR LA ANAFASE CON UN EXCESO O UN DEFECTO DE NE; (3) COMPRENDER COMO LA NE SE RELACIONA CON LA RESPUESTA AL DAÑO DEL ADN EN ANAFASE/TELOFASE Y POR QUE HAY UN ENRIQUECIMIENTO SELECTIVO DE PROTEINAS DE NE Y CITOESQUELETO DESPUES DEL DAÑO; (4) CRIBAR BIBLIOTECAS DE FARMACOS EN BUSCA DE MODIFICADORES DE NE; (5) BUSCAR ABERRACIONES DE NE EN LINEAS DE CELULAS TUMORALES Y BIOPSIAS.LA LEVADURA S. CEREVISIAE SE UTILIZARA PARA LOS PRIMEROS CUATRO OBJETIVOS. EN EL CUARTO, ANALIZAREMOS VARIAS COLECCIONES DE MEDICAMENTOS (SELLECKCHEM Y NCI/NIH). PARA EL QUINTO, USAREMOS LINEAS CELULARES Y MUESTRAS DE TUMORES CONGELADAS DE BANCOS DE TUMORES Y DE NUESTRO HOSPITAL. EN TODOS LOS OBJETIVOS UTILIZAREMOS PRIORITARIAMENTE MICROSCOPIA DE FLUORESCENCIA MULTICOLOR, INCLUIDA CONFOCAL DE SUPERRESOLUCION DE ULTIMA GENERACION.CREEMOS QUE ESTE PROYECTO PROPORCIONARA NUEVO CONOCIMIENTO CRITICO SOBRE LA RELACION ENTRE LA HOMEOSTASIS DE LA NE, EL CICLO CELULAR Y LA REPARACION DEL ADN. ADEMAS, PROPONEMOS QUE LA NE PUEDE SER UN OBJETIVO QUIMIOTERAPEUTICO EN INFECCIONES POR LEVADURAS, HONGOS Y PARASITOS, ASI COMO UN MARCADOR UTIL PARA PATOLOGOS CLINICOS. ITOSIS CERRADA\CITOESQUELETO\ANAFASE\AUTOFAGIA\DAÑO AL ADN\ANTIFUNGICO\CANCER\LISOSOMA\VACUOLA\ENVOLTURA NUCLEAR
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
169K€
Líder del proyecto
FUNDACIÓN CANARIA INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN...
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Perfil tecnológico
TRL
4-5
1M
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