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Glioblastoma Subtype Avatar models for Target Discovery and Biology

The Glioblastoma Multiforme (GBM) is the most common primary brain tumor and it is incurable. Two major challenges affect GBM clinical management: its heterogeneity (which treatment will best fit this very patient?) and its resist... ver más

30/06/2023

MDC

2M€

Presupuesto del proyecto: 2M€

Líder del proyecto

MAX DELBRUECK CENTRUM FUER MOLEKULARE MEDIZIN... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Ver 2 Participantes

Financiación concedida El organismo H2020 notifico la concesión del proyecto el día 2023-06-30

ERC-2016-STG: ERC Starting Grant

I+D

Cerrada hace 9 años

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2 Participantes

MDC

1.50M€ | Lider

ADAPTIVE PREDICTIVE EXPERT C...

340.52K€ | Participante

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Duración del proyecto: 78 meses Fecha Inicio: 2016-12-01
Fecha Fin: 2023-06-30

Líder del proyecto

MAX DELBRUECK CENTRUM FUER MOLEKULARE MEDIZIN... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5

Presupuesto del proyecto 2M€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto The Glioblastoma Multiforme (GBM) is the most common primary brain tumor and it is incurable. Two major challenges affect GBM clinical management: its heterogeneity (which treatment will best fit this very patient?) and its resistance to available treatments (will the patient benefit in any way from the chosen therapy?). Here we approach these questions with a personalized entry point. First, we aim to create humanized experimental models of GBM accurately reflecting patients at molecular level. These GBM Subtype Avatars models (GSA) will be exploited as targeted patients in personalized biology and intervention studies. Since GBM exists as molecular subtypes with similar histopathology but mutually exclusive genetic lesions and molecular features, we will generate GSA by targeting mutations recurrently associated with Proneural, Classical or Mesenchymal GBM subtypes into adult human neural stem cells (NSC). Evidence supports that these cells can give rise to high-grade gliomas when engineered with the appropriate genetic lesions. Next, engineered NSC will be orthotopically implanted into immunocompromised rats and the resulting tumors profiled for gene expression, DNA methylation and copy number aberrations. These profiles will be compared to those generated in patient-derived xenografts and biopsies. Second, to identify drug targets favoring patients’ response to the current standard of care, we will exploit GSA for state-of-art genetic screens in vivo. Specifically, we will seek for synthetic lethal interactions between DNA damaging agents and the GSA transcriptome using an in vivo CRISPRi screening approach. Third, to investigate the molecular basis of GBM heterogeneity in GSA models, we will combine genetic and immunophenotypic tracing with gene expression and epigenomic profiling. Identifying tumor-specific vulnerabilities in a dismal disease urging for effective therapies and its molecular fingerprinting convey conceivably rapid Translation in Oncology.

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