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PID2022-139395OB-I00

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Fisiopatología de órganos y sistemas

LA ISOENZIMA FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATO ALDOLASA B (ALDOB) CONSTITUYE UN NODO CENTRAL EN EL METABOLISMO HEPATICO, ACTUANDO EN LA CATALISIS REVERSIBLE DE FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATO Y FRUCTOSA-1-FOSFATO A MOLECULAS DE TRIOSAS, EN LA ENCRU... ver más

01/01/2022

ASOCIACION INSTITU...

206K€

Presupuesto del proyecto: 206K€

Líder del proyecto

ASOCIACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITAR... Investigación y desarrollo asociacion

TRL 3-4 | 100K€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2022-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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1 Participantes

ASOCIACION INSTITUTO DE INVE...

206.25K€ | Lider

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Líder del proyecto

ASOCIACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITAR... Investigación y desarrollo asociacion

TRL 3-4 | 100K€

Presupuesto del proyecto 206K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto LA ISOENZIMA FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATO ALDOLASA B (ALDOB) CONSTITUYE UN NODO CENTRAL EN EL METABOLISMO HEPATICO, ACTUANDO EN LA CATALISIS REVERSIBLE DE FRUCTOSA-1,6-BISFOSFATO Y FRUCTOSA-1-FOSFATO A MOLECULAS DE TRIOSAS, EN LA ENCRUCIJADA DEL METABOLISMO GLUCONEOGENICO, GLUCOLITICO Y DE LA FRUCTOSA. ASIMISMO, ALDOB ESTA IMPLICADA EN LA DETECCION DE GLUCOSA Y SU PERDIDA ACELERA EL CRECIMIENTO TUMORAL EN MODELOS ANIMALES DE CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC) INDUCIDO QUIMICAMENTE. ADEMAS, VARIANTES PATOGENICAS ASOCIADAS A LA PERDIDA DE FUNCION DE ALDOB CAUSAN INTOLERANCIA HEREDITARIA A LA FRUCTOSA (IHF), UN TRASTORNO METABOLICO RARO HEREDITARIO AUTOSOMICO RECESIVO. SU DIAGNOSTICO TEMPRANO ASOCIADO A UNA DIETA RESTRINGIDA EN FRUCTOSA POR VIDA, AUNQUE EFICACES A LA HORA DE IMPEDIR MANIFESTACIONES AGUDAS Y MORTALES DE LA ENFERMEDAD, SON INSUFICIENTES PARA PREVENIR MANIFESTACIONES CRONICAS COMO LA ESTEATOSIS HEPATICA. AQUI, PROPONEMOS DESENTRAÑAR LA RELACION CAUSAL ENTRE LA PERDIDA DE FUNCION DE ALDOB Y LA ESTEATOSIS HEPATICA EVALUANDO EL POSIBLE PROGRESO A ETAPAS MAS AVANZADAS DE LA ENFERMEDAD HEPATICA TANTO EN ESTUDIOS CLINICOS CON PACIENTES CON IHF, COMO EN RATONES ALDOB-/-, UN MODELO PRECLINICO RELEVANTE. SIMULTANEAMENTE, APOYADOS EN NUESTROS RESULTADOS PRELIMINARES, SE DESENTRAÑARAN LOS MECANISMOS SUBYACENTES A LA ESTEATOSIS HEPATICA INDUCIDA POR LA DEFICIENCIA DE ALDOB EN HEPATOCITOS HUMANOS Y EN RATONES ALDOB-/- Y SUS CONTROLES MEDIANTE MEDICIONES DE OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS POR FLUXOMICA Y CAMBIOS EN EL CONSUMO DE OXIGENO CON EL ANALIZADOR SEAHORSE. ASIMISMO, PROPONEMOS EVALUAR LA INTEGRIDAD INTESTINAL, ALTERACIONES EN LA MICROBIOTA INTESTINAL POR ANALISIS POR METAGENOMICA E IDENTIFICACION DE LA FIRMA METABOLOMICA INTESTINAL EN RATONES ALDOB-/-. TENIENDO EN CUENTA LOS RESULTADOS OBTENIDOS, SE EVALUARAN EN ESTOS MISMOS MODELOS PRE-CLINICOS POSIBLES ENFOQUES TERAPEUTICOS PARA ABORDAR LA ESTEATOSIS HEPATICA RELACIONADA CON ALDOB. POR ULTIMO, NUESTROS HALLAZGOS PRELIMINARES INDICAN UN SORPRENDENTE DESACOPLAMIENTO ENTRE ESTEATOSIS Y RESISTENCIA HEPATICA A LA INSULINA EN LOS PACIENTES CON IHF, MIENTRAS LA EXPRESION DE ALDOB SE ENCUENTRA AUMENTADA Y DESPLAZADA A LA PERIFERIA HEPATOCELULAR EN MODELOS ANIMALES DE RESISTENCIA A LA INSULINA. POR LO TANTO, HIPOTETIZAMOS QUE LA LOCALIZACION HEPATOCELULAR DE ALDOB ASOCIADA A CAMBIOS DE EXPRESION Y/O ACTIVIDAD PUEDE DESEMPEÑAR UN PAPEL EN LA PATOGENESIS DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA HEPATICA. PARA ABORDAR ESTA CUESTION, SE EVALUARAN CAMBIOS EN LA LOCALIZACION DE ALDOB EN PACIENTES CON RESISTENCIA A LA INSULINA. A CONTINUACION, SE UTILIZARAN MEDIDAS DE SENSIBILIDAD A LA INSULINA Y ANALISIS DE PROTEOMICA, FOSFOPROTEOMICA Y FLUXOMICA EN LINEAS CELULARES DE HEPATOMA CON DIFERENTES NIVELES DE EXPRESION DE ALDOB Y TRATADAS CON PALMITATO PARA INDUCIR RESISTENCIA A LA INSULINA, ASI COMO EN RATONES CON ALDOB ESPECIFICAMENTE SILENCIADA EN EL HIGADO DE UNA FORMA AGUDA Y SUJETOS A UNA DIETA INDUCTORA DE RESISTENCIA A LA INSULINA. BAJO ESTAS CONDICIONES, SE INVESTIGARAN LOS MECANISMOS REGULADORES DE LA LOCALIZACION Y ACTIVIDAD DE ALDOB TALES COMO MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES USANDO ESPECTROMETRIA DE MASAS Y CAMBIOS EN SU INTERACTOMA MEDIANTE ENSAYOS DE INMUNOPRECIPITACION Y LIGADURA DE PROXIMIDAD. EN CONJUNTO, EL PROYECTO ADVANCE DARA LUGAR A NUEVOS CONOCIMIENTOS EN EL CAMPO DE LOS TRASTORNOS METABOLICOS HEREDITARIOS Y EL METABOLISMO HEPATICO, APORTANDO SOLUCIONES A PROBLEMAS DE SALUD ACTUALES NO RESUELTOS. TRASTORNOS METABOLICOS HEREDITARIOS\NAFLD\RESISTENCIA A LA INSULINA HEPATICA\ESTEATOSIS HEPATICA\METABOLISMO HEPATICO

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