PID2021-123083NB-I00
Financiado
ESTUDIO DEL MECANISMO DE TRANSREGENERACION ACTIVADO POR EL SISTEMA INMUNE A TRAVES DE LRH1: TERAPIA BASADA EN PROCESOS DE CICATRIZACION DE HERIDAS PARA TRATAR LA DIABETES T1
LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES (EAS), TANTO SISTEMICAS COMO ORGANO ESPECIFICAS, SON ENFERMEDADES CRONICAS INCAPACITANTES CAUSADAS POR UN COLAPSO DEL SISTEMA INMUNE, DESENCADENADO POR UNA COMPLEJA INTERACCION ENTRE FACTORES GENETICOS...
LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES (EAS), TANTO SISTEMICAS COMO ORGANO ESPECIFICAS, SON ENFERMEDADES CRONICAS INCAPACITANTES CAUSADAS POR UN COLAPSO DEL SISTEMA INMUNE, DESENCADENADO POR UNA COMPLEJA INTERACCION ENTRE FACTORES GENETICOS, EPIGENETICOS Y AMBIENTALES. EL ORIGEN COMUN DE LAS EAS SUGIERE LA POSIBILIDAD DE UN TRATAMIENTO UNICO CON EFECTOS BENEFICIOSOS PARA MUCHAS, SI NO TODAS, LAS EAS. EN EL CASO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1 (DMT1), UNA DE LAS EAS ORGANO ESPECIFICAS MAS PREVALENTES, LAS CELULAS BETA PANCREATICAS PRODUCTORAS DE INSULINA SON LA DIANA DEL ATAQUE INMUNITARIO. DE FORMA SIMILAR A LA CICATRIZACION DE HERIDAS, LA ACTIVACION DE LA RESPUESTA INMUNE EN DMT1 ESTIMULA UNA EXPANSION DE LAS CELULAS BETA. SIN EMBARGO, AL NO RESOLVERSE LA RESPUESTA INFLAMATORIA HACIA UNA FASE ANTIINFLAMATORIA, Y PERSISTIR EN EL TIEMPO, LA MASA DE CELULAS BETA ES FINALMENTE DESTRUIDA. EN BASE A ESTO, UN TRATAMIENTO EFECTIVO REQUERIRA UNA REEDUCACION/TOLERIZACION DEL SISTEMA INMUNE ACOPLADO A UNA REGENERACION/SUPERVIVENCIA DE LAS CELULAS BETA. LOS ESTUDIOS DE NUESTRO GRUPO HAN REVELADO QUE LA ACTIVACION POR LIGANDO DEL HOMOLOGO DEL RECEPTOR HEPATICO 1 (LRH-1/NR5A2) USANDO BL001 (DESARROLLADO POR NOSOTROS), FUE CAPAZ DE PREVENIR O MITIGAR LA PROGRESION DE HIPERGLUCEMIA EN 3 MODELOS DE RATON PARA DMT1. LA ACCION ANTIDIABETICA DE BL001 RESULTO SER DOBLE Y RECUERDA EL PROCESO DE CICATRIZACION DE HERIDAS: POR UN LADO, ATENUO EL ATAQUE INMUNITARIO ESTIMULANDO LA EXPANSION DE LAS CELULAS TREGS Y TH2 Y PREDISPONIENDO A LOS MACROFAGOS HACIA EL FENOTIPO INMUNOSUPRESOR Y DE REMODELACION TISULAR M2 Y, POR OTRO LADO, AUMENTO LA SUPERVIVENCIA DE LAS CELULAS BETA MEDIANTE EL INCREMENTO DE LA EXPRESION DEL FACTOR INMUNOMODULADOR PTGS2 (COX-2) Y EL AUMENTO DE LA PRODUCCION DE PGE2. ADEMAS, LA ACTIVACION DE LRH-1 POR BL001 ESTIMULO LA TRANSDIFERENCIACION DE CELULAS ALFA A BETA, UN PROCESO FACILITADO POR LA POLARIZACION DE LAS CELULAS INMUNITARIAS HACIA UN FENOTIPO ANTIINFLAMATORIO. REFORZANDO LA POSIBILIDAD DE UN ENFOQUE TERAPEUTICO COMUN PARA LAS EAS, LA ACTIVACION DE LRH-1 POR BL001 TAMBIEN RETRASO EL DESARROLLO LA SINTOMATOLOGIA ASOCIADA CON ESCLEROSIS MULTIPLE EN UN MODELO DE RATON DE ENCEFALOMIELITIS AUTOINMUNE. TOMADOS EN CONJUNTO, ESTOS DATOS SUGIEREN QUE EL EJE BL001/LRH-1 PODRIA SER UNA DIANA TERAPEUTICA PROMETEDORA PARA EL TRATAMIENTO DE LA DMT1 Y PROBABLEMENTE DE LAS EAS EN GENERAL. AQUI PROPONEMOS CONTINUAR CON LA CARACTERIZACION DE LOS MECANISMOS MOLECULARES QUE IMPULSAN LA TRANSREGENERACION ACOPLADA A LA RESPUESTA INMUNE ACTIVADA POR BL001 QUE SE INICIARON EN EL PROYECTO ANTERIOR (CONVOCATORIA DE 2017). PARA ELLO, SE INVESTIGARAN LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS: 1) DISECCIONAR LA RUTA DE SEÑALIZACION ANTIDIABETICA DE PTGS2/PGE2 QUE ES ACTIVADA POR BL001 EN RATON, 2) IDENTIFICAR LOS CAMBIOS GENOMICOS Y EPIGENOMICOS INDUCIDOS POR BL001 EN LA LINEA DE CELULAS BETA HUMANAS ENDOC BETAH1, 3) DETERMINAR LA CONTRIBUCION DE TREGS Y MACROFAGOS M2 EN LA TRANSDIFERENCIACION DE CELULAS ALFA A BETA INDUCIDA POR BL001 USANDO LOS RATONES RIP-ATOB-YFP, Y 4) DISECCIONAR LOS EVENTOS CELULARES Y MOLECULARES DE LA FASE DE REGENERACION/REMODELACION TISULAR DE CICATRIZACION DE HERIDAS INDUCIDA POR BL001 EN RATON Y HUMANO: IMPLICACION DE LA ECM EN LA "TRANSREGENERACION" DE LA MASA DE CELULAS BETA. EL RESULTADO DE ESTE PROYECTO, REVELARA EL MECANISMO MOLECULAR SUBYACENTE A LA ACCION ANTIDIABETICA BL001 Y POR LO TANTO LA POSIBILIDAD DE SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE EAS. UCLEAR RECEPTOR\DIABETES\MOUSE MODEL\DIABETES\IMMUE CELLS\ISLETS
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
266K€
Líder del proyecto
FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD
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