RTI2018-093935-B-I00
Financiado
ESTRUCTURAS FUNCIONALES DE ARN EN LOS VIRUS DE LA HEPATITIS C Y CHIKUNGUNYA. DESCUBRIMIENTO DE ANTIVIRALES BASADOS EN LA INHIBICION DEL ELEMENTO DE RESPUESTA DE REV DE VIH-1
EL SUBDOMINIO 5BSL3,2 ESTA EMBEBIDO DENTRO DEL DOMINIO 5BSL3 DEL ARN GENOMICO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) Y OCUPA UNA POSICION CENTRAL EN LA RED DE CONTACTOS DISTALES ARN-ARN DEL VIRUS, JUGANDO UN PAPEL ESENCIAL EN LA REGULA...
EL SUBDOMINIO 5BSL3,2 ESTA EMBEBIDO DENTRO DEL DOMINIO 5BSL3 DEL ARN GENOMICO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C (VHC) Y OCUPA UNA POSICION CENTRAL EN LA RED DE CONTACTOS DISTALES ARN-ARN DEL VIRUS, JUGANDO UN PAPEL ESENCIAL EN LA REGULACION DE LOS PROCESOS DE REPLICACION Y TRADUCCION, A PESAR DE ESTA IMPORTANCIA FUNCIONAL, LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DE LA REGION 5BSL3 Y LOS MECANISMOS MOLECULARES POR LOS QUE EJERCE ESTA FUNCION SON DESCONOCIDOS, CONTINUANDO NUESTRO TRABAJO ANTERIOR ACERCA DE LA ESTRUCTURA DEL DOMINIO 3'X DEL ARN DEL VHC Y SU COMPLEJO DISTAL CON 5BSL3,2, EL PRIMER OBJETIVO DEL PROYECTO ES LA CARACTERIZACION DE LA CONFORMACION TRIDIMENSIONAL DEL DOMINIO 5BSL3 MEDIANTE UNA ESTRATEGIA BASADA EN DISPERSION DE RAYOS X A BAJO ANGULO Y ESPECTROSCOPIA DE RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR (RMN), TAMBIEN ESTUDIAREMOS EL CONTACTO DISTAL ENTRE 5BSL3,2 Y LA HORQUILLA IIID DEL SITIO INTERNO DE ENTRADA AL RIBOSOMA, SOBRE LA BASE DE LA DETECCION MEDIANTE RMN DE PARES DE BASES INTERMOLECULARES Y CAMBIOS DE ESTRUCTURA SECUNDARIA, ESTE CONTACTO ES IMPORTANTE, YA QUE POSIBLEMENTE ACTUA COMO REPRESOR DE TRADUCCION, LA SEGUNDA PARTE DE LA PROPUESTA SE CENTRA EN EL VIRUS CHIKUNGUNYA (CHIKV), RECIENTEMENTE EXTENDIDO POR TODO EL MUNDO, LA INFECCION CAUSADA POR ESTE AGENTE PRODUCE UNA ARTRALGIA DEBILITANTE QUE A MENUDO DESEMBOCA EN DOLOR Y DISCAPACIDAD CRONICOS, Y NO EXISTEN VACUNAS NI ANTIVIRALES EFECTIVOS PARA TRATARLA, ACTUALMENTE SE DESCONOCEN LAS ESTRUCTURAS FORMADAS POR EL ARN DE ESTE VIRUS Y SUS POSIBLES FUNCIONES EN EL CICLO VIRAL, EN ESTE CONTEXTO, PROPONEMOS IDENTIFICAR ESTRUCTURAS Y CONTACTOS DISTALES CONSERVADOS EN EL ARN GENOMICO DE CHIKV A TRAVES DE UN ANALISIS BIOINFORMATICO, Y DETERMINAR EXPERIMENTALMENTE LA ESTRUCTURA SECUNDARIA DE LAS REGIONES IMPLICADAS EN EL CONTACTO DISTAL ARN-ARN MAS RELEVANTE UTILIZANDO LA METODOLOGIA SHAPE, TAMBIEN EXAMINAREMOS LA RELEVANCIA FUNCIONAL DE LA INTERACCION MEDIANTE GENETICA INVERSA EN UN REPLICON VIRAL, LA TERCERA PARTE DEL PROYECTO SE CENTRA EN EL DESCUBRIMIENTO DE AGENTES ANTI-INFECCIOSOS ACTIVOS FRENTE AL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1 (VIH-1), UNO DE LOS AGENTES QUE MAS CONTRIBUYE A LA CARGA MUNDIAL DE MORBILIDAD, VARIOS MONOMEROS DE LA PROTEINA VIRAL REV SE UNEN AL ELEMENTO DE RESPUESTA DE REV (RRE), UNA ESTRUCTURA DE 350 NUCLEOTIDOS FORMADA POR EL ARN DEL VIRUS QUE PROMUEVE LA EXPORTACION NUCLEAR DE TRANSCRITOS VIRALES, ESTE PROCESO ES ESENCIAL PARA EL CICLO DEL VIH-1, PERO NO ES UTILIZADO COMO DIANA POR LOS AGENTES ANTIRETROVIRALES ACTUALMENTE COMERCIALIZADOS, ESTUDIOS RECIENTES HAN REVELADO QUE LA DISTANCIA ENTRE LOS SITIOS DE UNION DE REV EN EL RRE ES CLAVE PARA LA FORMACION Y FUNCION DEL COMPLEJO, EN BASE A ESTOS RESULTADOS, PROPONEMOS IDENTIFICAR LIGANDOS QUE BLOQUEEN ESPECIFICAMENTE LA FUNCION DE REV ALTERANDO LA DISTRIBUCION TRIDIMENSIONAL DE LOS SITIOS DE UNION DE LA PROTEINA EN EL RRE, PARA ELLO, CRIBAREMOS UNA COLECCION DE 11,000 MOLECULAS PEQUEÑAS MEDIANTE UN ENSAYO BASADO EN TRANSFERENCIA DE ENERGIA POR RESONANCIA DE FLUORESCENCIA, Y EVALUAREMOS LA ACTIVIDAD ANTIRETROVIRAL DE LOS MEJORES CANDIDATOS MEDIANTE ENSAYOS CELULARES, ESTA ACTIVIDAD CONTINUA NUESTRO TRABAJO ANTERIOR BASADO EN EL RECONOCIMIENTO DE UNO DE LOS SITIOS DE UNION DE REV EN EL RRE, QUE HA DADO LUGAR AL DESCUBRIMIENTO DE VARIAS SERIES DE INHIBIDORES DE LA BIOGENESIS DEL ARN DEL VIH-1, LA ACTIVIDAD ANTIRETROVIRAL DEL MEJOR INHIBIDOR RRE-REV SE EVALUARA IN VIVO UTILIZANDO RATONES HUMANIZADOS, ARN\ESTRUCTURA\FÁRMACO\VIRUS\HEPATITIS\CHIKUNGUNYA\INMUNODEFICIENCIA
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
157K€
Líder del proyecto
FUND UNIVERSIDAD CATOL VCIA S VTE MARTI
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