Descripción del proyecto
LA VASOCONSTRICCION PULMONAR HIPOXICA (VPH) ES UN MECANISMO FISIOLOGICO ALTAMENTE CONSERVADO EN LOS VERTEBRADOS PULMONADOS DIRIGIDO A OPTIMIZAR LA SATURACION DE OXIGENO EN LA SANGRE MEDIANTE LA VASOCONSTRICCION DE LAS ARTERIAS PULMONARES SOMETIDAS A HIPOXIA, PERMITIENDO EL ACOPLAMIENTO VENTILACION-PERFUSION, LAS ALTERACIONES DE LA VPH, TANTO POR EXCESO COMO POR DEFECTO, TIENEN UNA ENORME IMPORTANCIA DESDE EL PUNTO DE VISTA PATOLOGICO, ASI, LA VPH ASOCIADA A HIPOXIA ALVEOLAR GENERALIZADA DA LUGAR A HIPERTENSION PULMONAR [HP], POR EL CONTRARIO, EL FRACASO DE LA VPH ES UN DETERMINANTE CRITICO DEL DESACOPLAMIENTO VENTILACION-PERFUSION Y DE LA HIPOXEMIA ASOCIADA A SINDROME DE DISTRES RESPIRATORIO, EL MECANISMO MOLECULAR DE LA VPH NO ES BIEN CONOCIDO, LA HIPOTESIS GENERAL DE PARTIDA DEL PRESETNE PROYECTO ES QUE LA ESFINGOMIELINASA NEUTRA (NSMASA) ESTA IMPLICADA EN LA SEÑALIZACION INTRACELULAR DE LA HIPOXIA EN LAS ARTERIAS PULMONARES, POR TANTO: 1) SU INHIBICION FARMACOLOGICA PODRIA SER DE UTILIDAD EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PULMONARES QUE CURSAN CON HP SECUNDARIA A HIPOXIA, 2) EL DESARROLLO DE HP PODRIA SER SECUNDARIO O IR ACOMPAÑADO DE ALTERACIONES DE LA EXPRESION DE LA NSMASA, 3) LA PRESENCIA DE POLIMORFISMOS EN EL GEN DE LA NSMASA2 PUEDEN PREDISPONER A SUFRIR HP, 4) EL FRACASO DE VPH EN SITUACION DE DAÑO PULMONAR INDUCIDO POR SEPSIS O POR VENTILACION MECANICA PUEDE ESTAR CAUSADO POR LA INTERACCION DEL NO, DEL PEROXINITRITO O DE LA CERAMIDA DERIVADA DE LA ASMASA CON LA VIA DE SEÑALIZACION DE LA NSMASA, EN EXPERIMENTOS PRELIMINARES HEMOS OBSERVADO QUE LA PRODUCCION DE CERAMIDA DERIVADA DE LA NSMASA Y LA ACTIVACION DE LA PKCZETA SON EVENTOS TEMPRANOS E IMPRESCINDIBLES EN LA CASCADA DE SEÑALIZACION DE LA VPH, LOS OBJETIVOS DEL PRESENTE PROYECTO INCLUYEN ANALIZAR: 1) EL PAPEL DE LA CERAMIDA DERIVADA DE LA NSMASA EN LA VPH Y LOS POSIBLES MECANISMOS MOLECULARES QUE DAN LUGAR A LA ACTIVACION DE LA NSMASA, 2) EL PAPEL DE LAS CAVEOLAS EN LA VPH, 3) EL PAPEL DE LA NSMASA EN LA HP INDUCIDA POR HIPOXIA CRONICA, 4) LOS POSIBLES POLIMORFISMOS DEL GEN DE LA NSMASA2 Y SU CONTRIBUCION A LA HP EN PACIENTES CON EPOC, 5) EL EFECTO DEL NO Y DEL PEROXINITRITO SOBRE LA SEÑALIZACION DE LA VPH Y SU CONTRIBUCION AL FRACASO DE LA VPH EN MODELOS DE SINDROME DE DISTRES RESPIRATORIO DEL ADULTO, 6) LA POSIBLE UTILIDAD TERAPEUTICA DE LOS INHIBIDORES DE LA NSMASA EN LA HP INDUCIDA POR LA HIPOXIA CRONICA Y EN LA HP INDUCIDA POR MONOCROTALINA, 7) LA POSIBLE UTILIDAD DE LA TERAPEUTICA DE LOS SCAVENGERS DE PEROXINITRITO Y DE LOS INHIBIDORES DE LA ASMASA EN EL DAÑO PULMONAR INDUCIDO POR SEPSIS O POR BAROTRAUMA Y, EN PARTICULAR, SOBRE LAS ALTERACIONES DE LA VPH QUE SE PRODUCEN EN ESTOS MODELOS, Hipoxia\nSMase\Ceramida\Canales Kv\Arterias Pulmonares\Hipertensión Pulmonar\EPOC\SDRA\9