RTI2018-093964-B-I00
Financiado
EL PAPEL DE LA AUTOFAGIA CELULAR EN LA TOLERANCIA CENTRAL Y ACTIVACION PERIFERIC...
EL PAPEL DE LA AUTOFAGIA CELULAR EN LA TOLERANCIA CENTRAL Y ACTIVACION PERIFERICA DE CELULAS T CD4+ DIABETOGENICAS
LA PRESENTACION DE ANTIGENOS DE LA CELULA BETA PROBABLEMENTE REQUIERE ALGUN TIPO DE LESION CAPAZ DE INDUCIR LA LIBERACION ANTIGENICA, EN EL CASO DE LA DIABETES DE TIPO 1 (DT1), LA MANERA EN QUE SE LIBERA EL ANTIGENO Y EL TIPO DE L...
LA PRESENTACION DE ANTIGENOS DE LA CELULA BETA PROBABLEMENTE REQUIERE ALGUN TIPO DE LESION CAPAZ DE INDUCIR LA LIBERACION ANTIGENICA, EN EL CASO DE LA DIABETES DE TIPO 1 (DT1), LA MANERA EN QUE SE LIBERA EL ANTIGENO Y EL TIPO DE LESION EN LA CELULA BETA (I,E, APOPTOSIS, NECROSIS, AUTOFAGIA) PUEDE CONTRIBUIR A LA JERARQUIA AUTOANTIGENICA, UNA PREGUNTA CLAVE ES SI LOS EPITOPOS DIABETOGENICOS SE GENERAN EN LA CELULA BETA PARA SER CAPTADOS POR LAS APC (CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO), O BIEN SE GENERAN EL LAS APCS UNA VEZ HAN CAPTADO AUTOANTIGENOS NO PROCESADOS,PREVIAMENTE HEMOS HIPOTETIZADO QUE: (1) COMPLEJOS PMHC DE CLASE I (PMHCI) QUE ACTIVAN A LAS CELULAS CD8+ IGRP-REACTIVAS SON GENERADOS DIRECTAMENTE POR LAS CELULAS BETA Y QUE POSTERIORMENTE SON TRANSFERIDOS A CELULAS DENDRITICAS (CDS); Y (2) QUE LA AUTOFAGIA EN LAS CELULAS BETA CONTRIBUYE A LA DEFINICION DEL REPERTORIO DE PMHCI DIABETOGENICOS, SIN EMBARGO, NUESTROS RESULTADOS RECIENTES INDICAN QUE ESTOS PMHCIS SE GENERAN A PARTIR DE PROTEINAS NO PROCESADAS, UNA OBSERVACION QUE RELATIVIZA LA IMPORTANCIA DE LA AUTOFAGIA DE LAS CELULAS BETA EN ESTE PROCESO, SE HA DEMOSTRADO QUE LA PROTEINA ATG5, ASI COMO OTRAS PROTEINAS AUTOFAGICAS, CONTRIBUYE A LA PRESENTACION DE ANTIGENOS FAGOCITADOS POR CDS, CON EL FIN DETERMINAR SI LA MAQUINARIA AUTOFAGICA EN CDS Y/O LINFOCITOS B CONTRIBUYE A LA DIABETOGENESIS, HEMOS GENERADO UN RATON NOD ATG5 KNOCK-IN (LOXP) CONDICIONAL Y HEMOS EXPLORADO LOS EFECTOS DE LA DELECION ESPECIFICA DE ATG5 EN CDS Y LINFOCITOS B (MEDIANTE TRANSGENES CD11C-CRE Y CD19-CRE, RESPECTIVAMENTE), HEMOS DESCUBIERTO QUE CUANDO SE DELECIONA ATG5 EN CDS, PERO NO EN LINFOCITOS B, SE BLOQUEA EL DESARROLLO DE LA DIABETES,SORPRENDENTEMENTE, CUANDO REPETIMOS ESTOS ESTUDIOS CON RATONES NOD QUE EXPRESAN TCRS DIABETOGENICOS RESTRINGIDOS POR MHC DE CLASE I Y CLASE II (RATONES 8,3 Y 4,1 RESPECTIVAMENTE), OBSERVAMOS UN BLOQUEO ESPECIFICO EN EL DESARROLLO DE LA DIABETES PROVOCADA POR LAS CELULAS CD4+ EXPRESANDO EL TCR 4,1 (4,1-CD4+) EN RATONES CON DELECION SELECTIVA DE ATG5 EN LAS CDS, ADEMAS VEMOS QUE LA PRESENTACION DEL AUTOANTIGENO POR PARTE DE LAS CDS DE LOS LINFONODOS DEL PANCREAS A LAS CELULAS 4,1-CD4+ MAS QUE INHIBIDA, SE VE POTENCIADA, SIN EMBARGO NO SE VE ALTERADA NI LA PRESENTACION DE PEPTIDOS DE INSULINA HIBRIDOS (PIH) A LAS CELULAS BDC2,5-CD4+, NI LA PRESENTACION DE IGRP206-214 A LAS CELULAS 8,3-CD8+, FINALMENTE OBSERVAMOS UNA PRODUCCION TIMICA DE CELULAS T 4,1-CD4+ CON REDUCIDA EXPRESION DEL 4,1-TCR,EN SU CONJUNTO ESTOS DATOS APOYAN LA HIPOTESIS DE QUE LA MAQUINARIA AUTOFAGICA EN LAS CDS REDUCE LA PRESENTACION DEL AUTOANTIGENO A LAS CELULAS T CD4+ QUE EXPRESAN TCRS TIPO 4,1 -4,1-LIKE- (CONSIDERADOS, ADEMAS DE DIABETOGENICOS, PROMISCUOS PARA MHC DE CLASE II) ASI COMO A LOS TIMOCITOS EN DESARROLLO, PERMITIENDO DE ESTE MODO SU SELECCION COMO CELULAS EFECTORAS CD4+ PATOGENICAS, EN EL OBJETIVO 1, PROPONEMOS CONTRASTAR ESTA HIPOTESIS, ADEMAS HIPOTETIZAMOS QUE LA MACROAUTOFAGIA EN CELULAS EPITELIALES MEDULARES TIMICAS QUE EXPRESAN AIRE, TAMBIEN PARTICIPAN EN ESTE PROCESO, ESTA HIPOTESIS SERA CONTRASTADA EN EL OBJETIVO 2, FINALMENTE, EN EL OBJETIVO 3, NOS PROPONEMOS DETERMINAR LA ESPECIFICIDAD ANTIGENICA DE LAS CELULAS 4,1-LIKE-CD4+, LAS CUALES NO RECONOCEN NINGUNO DE LOS AUTOANTIGENOS CONOCIDOS, INCLUIDOS LOS PIH,ESPERAMOS QUE NUESTRA PROPUESTA RINDA NUEVOS RESULTADOS INESPERADOS EN EL CAMPO DE LA PATOGENESIS Y TERAPIA DE LA DIABETES AUTOINMUNE, AUTOFAGIA\TOLERANCIA\ACTIVACIÓN\AUTOIMMUNIDAD\DIABETES TIPO 1\LINFOCITOS T CD4+ AUTOREACTIVOS
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2018-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
315K€
Líder del proyecto
CONSORCI INSTITUT D INVESTIGACIONS BIOMEDIQUE...
Otra investigación y desarrollo experimental en ciencias naturales y técnicas organismos publicos
Perfil tecnológico
TRL
4-5
50K
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