PID2021-126751NA-I00
Financiado
EL INFLAMASOMA: UNA NUEVA DIANA TERAPEUTICA PARA TRATAR LAS ANEMIAS CONGENITAS
LOS INFLAMASOMAS SON ESTRUCTURAS MOLECULARES LOCALIZADAS EN EL CITOSOL, QUE SON RESPONSABLES DE LA ACTIVACION DEL SISTEMA INMUNOLOGICO TRAS UNA INFECCION O LESION TISULAR. SON COMPLEJOS MULTIPROTEICOS FORMADOS POR SENSORES (NLRS),...
LOS INFLAMASOMAS SON ESTRUCTURAS MOLECULARES LOCALIZADAS EN EL CITOSOL, QUE SON RESPONSABLES DE LA ACTIVACION DEL SISTEMA INMUNOLOGICO TRAS UNA INFECCION O LESION TISULAR. SON COMPLEJOS MULTIPROTEICOS FORMADOS POR SENSORES (NLRS), LA PROTEINA ADAPTADORA ASC Y LAS PROTEINAS EFECTORAS CASPASA-1,-4, -5 Y -11. ADEMAS DE SU CONOCIDO PAPEL EN LA INMUNIDAD, RECIENTEMENTE HEMOS IDENTIFICADO UN PAPEL CRUCIAL DEL INFLAMASOMA EN LA REGULACION DE LA HEMATOPOYESIS. HEMOS DESCRITO QUE LA INHIBICION GENETICA Y FARMACOLOGICA DE LOS DIFERENTES COMPONENTES DEL INFLAMASOMA REDUCE EL NUMERO DE NEUTROFILOS Y MACROFAGOS Y AUMENTA EL RECUENTO DE ERITROCITOS. CURIOSAMENTE, AUNQUE LA APARICION DE CELULAS MADRE Y PROGENITORAS HEMATOPOYETICAS (HSPC) NO SE VIO AFECTADA, EL INFLAMASOMA ES INTRINSECAMENTE NECESARIO PARA LA DIFERENCIACION MIELOIDE DE LAS HSPC. ADEMAS, ESTE MECANISMO SE CONSERVA EVOLUTIVAMENTE, YA QUE LA INHIBICION FARMACOLOGICA DEL INFLAMASOMA ALTERA LA DIFERENCIACION ERITROIDE DE LAS CELULAS CD34+ HUMANAS Y LAS CELULAS K562. ADEMAS, CON EL USO DE TECNICAS BIOQUIMICAS COMPLEMENTARIAS ENCONTRAMOS QUE EL CORTE PROTEOLITICO DE GATA1 EN EL RESIDUO D300 POR CASP1 REGULA TANTO LA ELECCION TEMPRANA MIELOIDE/ERITROIDE COMO LA DIFERENCIACION ERITROIDE TERMINAL. LOS RESULTADOS INDICAN QUE EL INFLAMASOMA JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN LA PATOGENIA DE LA NEUTROFILIA, ANEMIAS CONGENITAS GENERALMENTE ASOCIADA A NIVELES DE GATA1 Y ANEMIA ASOCIADA A ENFERMEDADES CRONICAS Y REVELAN NUEVOS OBJETIVOS FARMACOLOGICOS PARA INTERVENCIONES TERAPEUTICAS. ANTE EL IMPACTO CIENTIFICO Y CLINICO DE ESTOS RESULTADOS, PUBLICADOS EN LA PRESTIGIOSA REVISTA IMMUNITY (IF 31.74), DONDE LA IP ES PRIMERA Y AUTORA CORRESPONDENCIA, HEMOS CONTINUADO USANDO DIFERENTES APROXIMACIONES QUE INCLUYEN MICROARRAY Y TECNICAS DE PROTEOMICA, Y HEMOS ENCONTRADO EL TIPO DE INFLAMASOMA QUE MEDIA EL PROCESO Y VARIOS INTERACTORES POTENCIALES. CONSIDERAMOS QUE LA VALIDACION DEL INTERACTOMA ESPECIFICO DE LAS HSPC Y LOS PROGENITORES ERITROIDES (EP) ARROJARA LUZ SOBRE EL MECANISMO DE ENSAMBLAJE Y FUNCION DEL INFLAMASOMA EN EL CONTEXTO DE LA HEMATOPOYESIS Y TAMBIEN DESCUBRIRA NUEVOS BIOMARCADORES DE ENFERMEDADES Y DIANAS TERAPEUTICAS. POR LO TANTO, EN ESTE PROYECTO APROVECHARE MI EXPERIENCIA EN BIOQUIMICA, ESCRUTINIO DE DROGAS DE LA INDUSTRIA FARMACEUTICA, CULTIVO CELULAR Y MUESTRAS DE CELULAS CD34+ DE DONANTES Y PACIENTES CON B-TALASEMIA, PROPORCIONADAS POR EL SERVICIO DE HEMAOLOGIA DEL HOSPITAL VIRGEN DE LA ARRIXACA PARA ABORDAR LOS SIGUIENTES OBJETIVOS:(I) CARACTERIZACION FUNCIONAL DEL INFLAMASOMA NLRP1 EN HEMATOPOYESIS UTILIZANDO K562 CELULAS Y HSPC CD34+ HUMANAS, (II) CARACTERIZACION BIOLOGICA Y MOLECULAR DEL INTERACTOR IDENTIFICADO CONFIRMADO Y SU INTERACTOR ENCONTRADOS EN EL ENSAYO PROTEOMICO Y VALIDACION DE OTRO INTERACTOR EN CELULAS K562 Y CD34+, (III) IDENTIFICACION DE UN INHIBIDOR ESPECIFICO DE NLRP1 MEDIANTE CRIBADO USANDO UNA LIBRERIA DE FARMACOS APROBADA POR LA FDA/EMA Y (IV) ESTUDIAR EL EFECTO DE INHIBICION DE LOS COMPONENTES DEL INFLAMASOMA EN UN ENTORNO DE PACIENTE REAL. CELULAS CD34+ DERIVADAS DE PACIENTES CON B-TALASEMIA Y DONANTES SANOS. LA CARACTERIZACION DEL INTERACTOMA DEL INFLAMASOMA EN HSPCS Y EPS SERVIRA COMO BASE PARA IDENTIFICAR NUEVOS MARCADORES DE DIAGNOSTICO, PRONOSTICOS Y OBJETIVOS TERAPEUTICOS CON IMPORTANTES IMPLICACIONES CLINICAS, Y CON LOS MEDICOS EXPERTOS EN HEMATOLOGIA IMPLICADOS EN EL PROYECTO PODRIA SER POSTERIORMENTE TRASLADADO DIRECTAMENTE A LA CLINICA. NMUNIDAD\TERAPIAS\ANEMIA\INFLAMASOMA\INFLAMACION
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
157K€
Líder del proyecto
FUNDACIÓN PARA LA FORMACIÓN E INVESTIGACIÓN S...
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Perfil tecnológico
TRL
4-5
130K
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