PID2021-123039OB-C22
Financiado
DISEÑO Y SINTESIS DE INHIBIDORES ALOSTERICOS DE CXCR4 Y DEGRADADORES DE IRAK4 COMO POTENCIAL TRATAMIENTO DE LIMFOMA DE CELULAS B
EL PRINCIPAL OBJETIVO DEL PROYECTO COORDINADO TITULADO DISRUPCION DE LA INTERACCION TUMOR-ESTROMA MEDIANTE EL USO DE INHIBIDORES ALOSTERICOS DE CXCR4 Y DEGRADADORES DE IRAK4 EN MODELOS PERSONALIZADOS DE LINFOMA AGRESIVO DE CELULA...
EL PRINCIPAL OBJETIVO DEL PROYECTO COORDINADO TITULADO DISRUPCION DE LA INTERACCION TUMOR-ESTROMA MEDIANTE EL USO DE INHIBIDORES ALOSTERICOS DE CXCR4 Y DEGRADADORES DE IRAK4 EN MODELOS PERSONALIZADOS DE LINFOMA AGRESIVO DE CELULAS B (DISX4LYMPH) ES EL DISEÑO, SINTESIS Y VALIDACION FUNCIONAL DE NUEVOS AGENTES DIRIGIDOS A LA SEÑALIZACION DEPENDIENTE DE CXCR4 Y IRAK4 COMO TRATAMIENTOS POTENCIALES PARA EL LINFOMA DE CELULAS B.EL PRESENTE SUBPROYECTO SE CENTRA EN EL DISEÑO COMPUTACIONAL, LA SINTESIS Y LA EVALUACION PRELIMINAR IN VITRO DE COMPUESTOS DIRIGIDOS A CXCR4 E IRAK4, RESPECTIVAMENTE. EL PROYECTO SE BASA EN NUESTRA AMPLIA EXPERIENCIA EN INHIBIDORES DE CXCR4 E INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA.EN EL PRIMER CASO, PARTIENDO DE UNA MOLECULA DESARROLLADA EN NUESTROS LABORATORIOS QUE PRESENTA VALORES DE IC50 IN VITRO INFERIORES A 20 µM FRENTE A UN GRAN PANEL DE LINFOMAS DE LDCBG (IC50> 30 µM CONTRA CELULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFERICA DE DONANTES SANOS) Y PARECE INTERACTUAR ALOSTERICAMENTE CON EL RECEPTOR CXCR4, EVALUAREMOS LA EXISTENCIA DE DICHO SITIO DE UNION ALOSTERICO ALTERNATIVO AL SITIO ORTOSTERICO, Y POSTERIORMENTE DISEÑAREMOS Y SINTETIZAREMOS NUEVOS DERIVADOS PARA MEJORAR LA ACTIVIDAD BIOLOGICA MANTENIENDO LA SELECTIVIDAD FRENTE A CELULAS SANAS. LOS COMPUESTOS RESULTANTES SERAN PROBADOS POR SUBCONTRATACION EN EUROFINS Y, TRAS UN PROCESO HIT-TO-LEAD, LOS MEJORES CANDIDATOS PASARAN AL GRUPO DEL DR. ROUE EN EL INSTITUTO DE INVESTIGACION CONTRA LA LEUCEMIA JOSEP CARRERAS PARA SU POSTERIOR EVALUACION IN VITRO E IN VIVO.EN EL CASO DE LOS INHIBIDORES DE IRAK4, USAREMOS NUESTRA EXPERIENCIA EN EL USO DE PIRIDO[2,3-D]PIRIMIDINAS PARA EL DESARROLLO DE INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASA, PARA CONSTRUIR UNA QUIMIOTECA VIRTUAL DE POTENCIALES INHIBIDORES SELECTIVOS DE IRAK4. SE CREARAN MODELOS QSAR Y FARMACOFORO SELECTIVO DE IRAK4/IRAK1 PARA IDENTIFICAR POTENCIALES INHIBIDORES DE IRAK4 CON UNA ALTA SELECTIVIDAD FRENTE A IRAK1. LOS COMPUESTOS SELECCIONADOS SE SINTETIZARAN Y PROBARAN PRELIMINARMENTE MEDIANTE SUBCONTRATACION EN REACTION BIOLOGY. EL DISEÑO DE LOS INHIBIDORES CANDIDATOS DE IRAK4 SE LLEVARA A CABO CONSIDERANDO LA POSTERIOR INTRODUCCION DE UN GRUPO FUNCIONAL CAPAZ DE UNION COVALENTE REVERSIBLE CON EL RECEPTOR Y UN GRUPO FUNCIONAL CAPAZ DE FORMAR PROTACS. LA SINTESIS DE PROTACS SE REALIZARA UTILIZANDO LOS MEJORES INHIBIDORES COVALENTES REVERSIBLES DE IRAK4 OBTENIDOS. LOS INHIBIDORES DE IRAK4 Y PROTACS RESULTANTES SERAN EVALUADOS TAMBIEN IN VITRO E IN VIVO EN EL GRUPO DEL DR. ROUE. ISEÑO MOLECULAR\PROTACS\SELECTIVIDAD\IRAK1\IRAK4\INHIBIDORES DE TIROSINA QUINASAS\INHIBIDORES ALOSTERICOS\CXCR4\SINTESIS ORGANICA
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
73K€
Líder del proyecto
FUNDACION PRIV. DE CATALUÑA PARA LA UNIVERSID...
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