Descripción del proyecto
EN ESTE PROYECTO SE PROPONE EL DISEÑO, SINTESIS Y EVALUACION FARMACOLOGICA DE NUEVAS PROPARGILAMINAS NEUROPROTECTORAS MULTIPOTENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, CON CAPACIDAD PARA INHIBIR SIMULTANEAMENTE EL SISTEMA COLINERGICO [SIENDO DUALES SOBRE ACETILCOLINESTERASA (ACHE)] Y MONOAMINERGICO,SU ESTRUCTURA RESULTA DE LA CONJUNCION DE DONEPEZILO, UN INHIBIDOR DE ACHE, Y DE PF9601N, UN POTENTE Y SELECTIVO INHIBIDOR DE MONOAMINO OXIDASA B (MAO B), DESCRITO CON ANTERIORIDAD EN NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION, ASI, DICHAS MOLECULAS INCORPORAN: (A) UN RESTO DE N-BENCIL-4-PIPERIDINIO PRESENTE EN DONEPEZILO, Y QUE, DE ACUERDO CON EL ANALISIS DE RAYOS-X DEL COMPLEJO ACHE+DONEPEZILO, DEBERIA UNIRSE ESPECIFICAMENTE AL CENTRO CATALITICO (CC) DE ACHE POR UNA INTERACCION  CON EL ANILLO DE INDOL DEL RESTO DE TRP84; Y(B) UN ESPACIADOR FORMADO POR N (= 0, 1, 2, ETC,) GRUPOS METILENO, Y UNIDO POR UN ATOMO DE OXIGENO EN C5, A UN NUCLEO DE INDOL, SUSTITUIDO A SU VEZ EN C2 POR UN AGRUPAMIENTO DE (N,N¿-METILPROPARGIL)METILAMINO, LA VIABILIDAD DE ESTA ELECCION ESTA JUSTIFICADA POR CALCULOS DE MECANICA MOLECULAR Y MODELIZACION MOLECULAR QUE, INEQUIVOCAMENTE, CONFIRMAN LA INTERACCION DEL ANILLO DEL INDOL CON EL RESTO DE TRP279 EN EL SITIO PERIFERICO ANIONICO (PAS) DE ACHE, Y QUE EL RESTO DE N,N¿-METILPROPARGILAMINA, ADECUADAMENTE POSICIONADO, DEBERA UNIRSE AL MISMO TIEMPO CON EL RECEPTOR DE MAO B, SIN INTERFERIR CON SU ACCION ANTI-COLINESTERASICA, LA SINTESIS ORGANICA DE ESTA FAMILIA DE COMPUESTOS SE HA PLANTEADO DE ACUERDO CON UN ESQUEMA ALTAMENTE CONVERGENTE QUE SIMPLIFIQUE EL PROCESO, LO HAGA EFICAZ Y LO MAS VERSATIL POSIBLE, DE MANERA TAL QUE PERMITA LA SINTESIS DE DIVERSOS ANALOGOS, A FIN DE ESTUDIAR LOS ASPECTOS DE ESTRUCTURA-ACTIVIDAD EN ESTA FAMILIA DE COMPUESTOS, LA EVALUACION AMPLIA DE LA ACTIVIDAD FARMACOLOGICA (INHIBICION DE LA ACTIVIDAD COLINESTERASA, Y MONOAMINOOXIDASA; EFECTO NEUROPROTECTOR Y ANTIAMILOIDOGENICO, EFECTO ANTIAPOPTOTICO, ETC,) DETERMINARA LOS PASOS SUCESIVOS A SEGUIR, LO QUE UNIDO A LA MODELIZACION MOLECULAR PERMITIRA OPTIMIZAR Y DISEÑAR MOLECULAS MAS POTENTES Y SELECTIVAS, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER; MOLECULAS MULTI