PCIN-2015-191-C02-02
Financiado
DIRIGIENDO A LAS CELULAS NK CONTRA EL CITOMEGALOVIRUS
EL CITOMEGALOVIRUS HUMANO (HCMV) ES UN ß-HERPESVIRUS PATOGENICO QUE INFECTA CON ALTA PREVALENCIA A TODAS LAS POBLACIONES DEL MUNDO, EL HCMV ES, ENTRE LOS HERPESVIRUS, EL QUE CODIFICA EL MAYOR Y MAS VARIADO PROTEOMA Y ESTABLECE UN...
EL CITOMEGALOVIRUS HUMANO (HCMV) ES UN ß-HERPESVIRUS PATOGENICO QUE INFECTA CON ALTA PREVALENCIA A TODAS LAS POBLACIONES DEL MUNDO, EL HCMV ES, ENTRE LOS HERPESVIRUS, EL QUE CODIFICA EL MAYOR Y MAS VARIADO PROTEOMA Y ESTABLECE UN ESTADO DE LATENCIA PERMANENTE, A PARTIR DEL CUAL SE REACTIVA LA REPLICACION LITICA, EL HCMV CAUSA UNA GRAN MORBILIDAD DEBIDO A LOS SINDROMES CONGENITOS Y A LA PATOLOGIA EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS, AUNQUE LA PROFILAXIS Y LA TERAPIA ANTICIPADA CON FARMACOS PERMITEN MANEJAR LA ENFERMEDAD POR HCMV EN ESTOS PACIENTES, NO ESTAN EXENTAS DE TOXICIDAD MEDULAR Y RENAL, Y SE ASOCIAN AL DESARROLLO DE RESISTENCIA A LOS ANTIVIRALES, LAS CELULAS CITOTOXICAS NATURALES (NK) SON CRUCIALES PARA CONTROLAR AL HCMV, EL GRUPO #3 DESCUBRIO QUE LA INFECCION POR HCMV INDUCE UNA REDISTRIBUCION ESTABLE DEL REPERTORIO DE RECEPTORES DE CELULAS NK (NKR), CARACTERIZADO POR LA EXPANSION DE UNA SUBPOBLACION NK MADURA QUE EXPRESA ALTOS NIVELES DEL RECEPTOR ACTIVADOR CD94/NKG2C (NKG2CBRIGHT) Y MUESTRA OTROS RASGOS FENOTIPICOS Y FUNCIONALES TIPICOS DE CELULAS TIPO MEMORIA, LAS CELULAS NK NKG2CBRIGHT SON PARTICULARMENTE EFICACES EJERCIENDO CITOTOXICIDAD DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS (ADCC) MEDIANTE EL RECEPTOR FCGRIII/CD16, POR OTRO LADO, DEBIDO A LA CARRERA EVOLUTIVA ENTRE LOS HUMANOS Y EL HCMV, ESTE HA DESARROLLADO DISTINTAS ESTRATEGIAS EVASIVAS PARA SUBSISTIR, EL GRUPO #1 HA IDENTIFICADO TRES ANTAGONISTAS DE FCGR EN EL HCMV QUE IMPIDEN LA ADCC, UNA DE LAS CUALES TRL12/GP95 SE ENCUENTRA ENTRE LAS MAS DIVERGENTES EN LOS PROTEOMAS DE DISTINTAS CEPAS DE HCMV, LA MEJOR COMPRENSION DE ESTOS PROCESOS ABRIRA NUEVAS VIAS DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL, INCLUYENDO LA EXPLOTACION TERAPEUTICA DIRIGIDA DE LA RESPUESTA INMUNE, EN CONCRETO, SE PERSEGUIRAN LOS SIGUIENTES OBJETIVOS:A) ESCLARECER LOS MECANISMOS DE DIFERENCIACION/EXPANSION DE LAS CELULAS NK NKG2CBRIGHT Y SU CAPACIDAD PROTECTORA FRENTE AL HCMV; B) IDENTIFICAR ANTIGENOS CONSERVADOS DEL HCMV CONTRA LOS QUE DIRIGIR LA ACTIVIDAD ADCC; C) COMPRENDER EL FUNCIONAMIENTO DE LOS ANTAGONISTAS VIRALES DE FCGR PARA MEJORAR LA INMUNOTERAPIA Y LA PROFILAXIS DE LA ENFERMEDAD POR HCMV,GRACIAS A UN EQUIPO MULTIDISCIPLINAR DE CINCO SOCIOS, ESTOS OBJETIVOS SE ABORDARAN MEDIANTE CINCO GRUPOS DE TAREAS COMPLEMENTARIAS QUE SE CENTRAN EN:1) ANALIZAR LA RELACION ENTRE LA DIFERENCIACION DE LAS CELULAS NK NKG2CBRIGHT INDUCIDA POR HCMV Y LA PERDIDA DE EXPRESION DE LA PROTEINA ADAPTADORA FCERG, ASI COMO LAS IMPLICACIONES SOBRE LA ACTIVACION DE CELULAS NK DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS; 2) DETERMINAR LA VARIABILIDAD GENOMICA DE ANTAGONISTAS DE FCGR, INCLUYENDO TRL12/GP95, EN AISLADOS CLINICOS DE HCMV; 3) IDENTIFICAR Y CARACTERIZAR ANTIGENOS EN LAS FASES LITICAS Y LATENTE DEL HCMV PARA INMUNOTERAPIA MEDIANTE ADCC; 4) DISEÑAR UN NUEVO MODELO MURINO EXPERIMENTAL PARA INMUNOTERAPIA ANTI-HCMV EN HUMANOS, BASADO EN LOS RATONES HUMAN IMMUNE SYSTEM (HIS) Y HUMAN HEPATOCYTE (HUHEP); 5) EXPLORAR EL RECONOCIMIENTO POR CELULAS NK DE CELULAS CON INFECCION LATENTE, MEDIANTE LA SECUENCIACION DE RNA DE CELULAS INDIVIDUALES, ESTOS ESTUDIOS SERAN LA BASE PARA CONFECCIONAR TRATAMIENTOS COMBINADOS CON CELULAS NK Y ANTICUERPOS PARA POTENCIAR LA DEFENSA FRENTE AL CITOMEGALOVIRUS EN LA CLINICA, HUMANO\INFECCIÓN\CITOMEGALOVIRUS\INMUNIDAD\LINFOCITOS\CÉLULAS NK\INMUNOGLOBULINA\FCR\CITOTOXICIDAD\CITOQUINAS\TRASPLANTE\RATONES HIS MICE\LATENCIA VIRAL
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
70K€
Líder del proyecto
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION BIOMEDICA DEL...
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Perfil tecnológico
TRL
4-5
2M
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