CNS2023-144041
Financiado
Cáncer
LA EVASION DEL SISTEMA INMUNE ES UN HITO FUNDAMENTAL EN LA INICIACION Y PROGRESION DEL CANCER, DONDE LAS CELULAS INNATAS Y ADAPTATIVAS DEL SISTEMA INMUNE SON BARRERAS QUE LAS CELULAS TUMORALES DEBEN SOBREPASAR. ENTRE LAS POBLACION...
LA EVASION DEL SISTEMA INMUNE ES UN HITO FUNDAMENTAL EN LA INICIACION Y PROGRESION DEL CANCER, DONDE LAS CELULAS INNATAS Y ADAPTATIVAS DEL SISTEMA INMUNE SON BARRERAS QUE LAS CELULAS TUMORALES DEBEN SOBREPASAR. ENTRE LAS POBLACIONES DE CELULAS INMUNES, LOS LINFOCITOS T CD8 CITOTOXICOS SON CAPACES DE RECONOCER ANTIGENOS PRESENTADOS POR LAS CELULAS DE CANCER, LO QUE GENERA UN COMPLEJO PROCESO DE DIFERENCIACION DE ESTOS LINFOCITOS. CUANDO UNA CELULA T CD8 RECONOCE UN ANTIGENO, INICIALMENTE ENTRA EN UN ESTADO DE ACTIVACION QUE PROMUEVE LA ELIMINACION DE CELULAS TUMORALES. A PESAR DE ESA RESPUESTA INICIAL, LOS T CD8 ENTRAN EN UN ESTADO EXHAUSTO, DONDE PIERDEN SU CITOTOXICIDAD, Y QUE PERMITE LA PROGRESION DEL TUMOR. EL ESTUDIO DETALLADO DE LOS MECANISMOS QUE LLEVAN A UN LINFOCITO T CD8 A ESTAR ACTIVO O EXHAUSTO HAN DADO A LUGAR A NUEVAS TERAPIAS PARA TRATAR EL CANCER. EN PARTICULAR, EL USO DE ANTICUERPOS QUE INHIBEN LA INTERACCION DE CTLA4/CD80-CD86 O PD1/PDL1 (COLECTIVAMENTE LLAMADOS BLOQUEO DE CHECKPOINT INMUNE -ICB-), HAN DEMOSTRADO UN BENEFICIO CLINICO SIN PRECEDENTE. PARA ENTENDER LA BASE CELULAR DE LA RESPUESTA A ICB, MUCHOS ESTUDIOS HAN DESCRITO LOS CAMBIOS TRANSCRIPCIONALES/FENOTIPICOS ASOCIADOS A ESTAS TERAPIAS. A PESAR DE ESTO, HASTA EL DIA DE HOY SOLO EXISTE EVIDENCIA CORRELATIVA DEL ESTADO CELULAR RESPONSABLE DE LA EFECTIVIDAD DE ICB. DE HECHO, LA EVIDENCIA ACTUAL NO PUEDE DIFERENCIAR SI ES LA RESPUESTA DE ACTIVACION DE T CD8 NAIVE O LA REACTIVACION DE T CD8 EXHAUSTAS QUE LLEVA AL CONTROL DE LA PROGRESON TUMORAL. LA MAYOR LIMITACION PARA ENTENDER ESTA BIOLOGIA, QUE ES QUE LOS ESTADOS CELULARES DE LAS T CD8 SON COMPLEJOS Y NO TIENEN MARCADORES UNICOS QUE PERMITAN MANIPULAR POBLACIONES ESPECIFICAS. EN BASE A LA EVIDENCIA ACTUAL, LA HIPOTESIS CENTRAL DE ESTA PROPUESTA ES QUE ICB FUNCIONA MEDIANTE LA REACTIVACION DE CELULAS T CD8 EXHAUSTAS. PARA RESOLVER ESTA PREGUNTA FUNDAMENTAL DEL FUNCIONAMIENTO DE LA INMUNOTERAPIA, APLICAREMOS HERRAMIENTAS INNOVADORAS DE GENETICA COMBINATORIA PARA ESTUDIAR EL DESTINO CELULAR Y MANIPULAR T CD8 EXHAUSTAS DE MANERA ESPECIFICA. UTILIZAREMOS TRANS SPLIT INTEINS, QUE SON INTRONES PROTEICOS CAPACES DE RECONSTITUIR UNA PROTEINA DE INTERES A PARTIR DE DOS PEPTIDOS INDEPENDIENTES. CON ESTA APROXIMACION, DIVIDIREMOS LA RECOMBINASA INDUCIBLE CREER EN EL LOCUS ENDOGENO DE PDCD1 (FRAGMENTO CREC) Y LAG3 (FRAGMENTO CREN), LO QUE NOS PERMITIRA POR PRIMERA VEZ MARCAR, SEGUIR EL LINAJE, Y ELIMINAR T CD8 EXHAUSTAS DE MANERA ESPECIFICA. TRANSPLANTANDO LINEAS TUMORALES EN ESTOS RATONES SPLIT CREER, PODREMOS EVALUAR LA CONTRIBUCION DE T CD8 EXHAUSTAS DURANTE LA INICIACION, PROGRESION, Y RESPUESTA A ICB DEL CANCER. ESTA PROPUESTA CREARA POR PRIMERA VEZ LAS HERRAMIENTAS Y MODELOS PARA ENTENDER LA BASE CELULAR DE LA INMUNOTERAPIA MAS UTILIZADA EN LA CLINICA. DE MANERA GENERAL, EL USO DE GENETICA COMBINATORIA PERMITIRA ESTUDIAR ESTADOS BIOLOGICOS COMPLEJOS IN VIVO, CON REPERCUSIONES EN LA INVESTIGACION DEL CANCER Y OTRAS AREAS DE LA BIOLOGIA. CANCER\GENETICA COMBINATORIA\INMUNOTERAPIA\INMUNIDAD
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2023-01-01
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
200K€
Líder del proyecto
FUNDACIO PRIVADA INSTITUT D'INVESTIGACIO ONCO...
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Perfil tecnológico
TRL
4-5
16M
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