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CPP2021-008337

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Desarrollo preclínico de anticuerpos monoclonales contra IL13RA2 para la terapia...

Desarrollo preclínico de anticuerpos monoclonales contra IL13RA2 para la terapia del cáncer - CANCERKINE El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer con mayor incidencia global a nivel mundial, afectando por igual a hombres y mujeres entre 50 y 75 años, con un total de 1.931.590 nuevos casos en 2020. También es el segundo... ver más

01/01/2021

PROTEIN ALTERNATIV...

193K€

Presupuesto del proyecto: 193K€

Líder del proyecto

PROTEIN ALTERNATIVES La investigacion, produccion y comercializacion de reactivos biologicos de interes para la investigacion cientifica, el diagnostico y la ter...

TRL 3-4 | 260K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Presupuesto del proyecto 193K€

Descripción del proyecto El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer tipo de cáncer con mayor incidencia global a nivel mundial, afectando por igual a hombres y mujeres entre 50 y 75 años, con un total de 1.931.590 nuevos casos en 2020. También es el segundo cáncer más letal tras el cáncer de pulmón, con 935.173 muertes en el mismo año, un 48% de los pacientes afectados. La mayoría de las muertes ocurren como resultado de un diagnóstico tardío. Cuando aparecen los primeros síntomas, el tumor con frecuencia se ha diseminado y se ha establecido en órganos vitales como el hígado. La metástasis afecta aproximadamente al 50% de los casos diagnosticados y es la principal causa de muerte asociada con el CCR. La cirugía sigue siendo la primera opción terapéutica en etapas tempranas. Sin embargo, se requiere el uso de terapias adicionales en pacientes con metástasis hepáticas, ya que muchos pacientes no son aptos para la resección quirúrgica. Además, los pacientes sometidos a resección muestran tasas de supervivencia a 5 años muy bajas. Los anticuerpos aprobados para su uso en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) se dispensan solos o en combinación con quimioterapia adyuvante. Actualmente existen en el mercado cuatro anticuerpos monoclonales (Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab y Ramucirumab), que se utilizan en pacientes con mCCR. Sin embargo, su baja eficacia se refleja en tasas de supervivencia por debajo del 15%. Por lo tanto, existe la necesidad de anticuerpos más efectivos contra nuevos objetivos, como IL13Ra2.El Grupo de Mecanismos de la Metástasis del Cáncer del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB), participante del proyecto, describió por primera vez el papel relevante del receptor alfa 2 de la interleucina 13 (IL13Ra2) en la metástasis del CCR. La expresión de IL13Ra2 en CCR se asoció con tumores en etapa tardía y bajas tasas de supervivencia. Además, también se observó que IL13Ra2 también se sobreexpresa en una amplia variedad de tipos de tumores humanos, como glioblastoma (GBM), riñón, carcinoma pancreático, cáncer de cabeza y cuello y ovario. En GBM, IL13Ra2 se ha asociado con una forma mesenquimatosa más agresiva y un peor pronóstico. Recientemente, el grupo del CIB diseñó un péptido sintético D1 capaz de competir e inhibir de manera efectiva la unión de IL-13/IL13Ra2. Posteriormente, CIB y PROALT desarrollaron conjuntamente anticuerpos monoclonales específicos contra la secuencia IL13Ra2 D1, un nuevo fármaco biológico para tratar específicamente cánceres metastásicos, que demostró ser extremadamente eficaz en modelos in vitro e in vivo.El presente proyecto prevé una caracterización preclínica exhaustiva de anticuerpos monoclonales anti-IL13Ra2, aprovechando la gran experiencia del participante CIEMAT (Unidad de Aplicaciones Médicas de las Radiaciones Ionizantes) en farmacocinética (PK), farmacodinámica (PD) y técnicas de imagen in vivo (PET/TAC). También incluye la humanización del anticuerpo candidato principal identificado como 5.5.4, la generación de fragmentos de anticuerpos (scFvs, Fabs,...) útiles para caracterizar más profundamente el mecanismo de acción (MoA), incluida la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), el diseño de conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) a toxinas (gelonina), y varios ensayos para evaluar la eficacia antitumoral de anticuerpos en diferentes modelos animales (metástasis hepática del CCR, xenoinjertos). Además, se explorarán nuevas aplicaciones terapéuticas de los anticuerpos IL13Ra2, así como las capacidades prometastásicas de IL13Ra2 en estos tumores, las alteraciones génicas promovidas por IL13Ra2 y la red de interacción de proteínas. Los anticuerpos se evaluarán en modelos de cáncer metastásico de próstata, melanoma y cáncer de pulmón, otras patologías relevantes en las que la diana IL13Ra2 también juega un papel crítico en la invasión y progresión tumoral, y que tienen altas tasas de incidencia y mortalidad, lo que pone en valor la escalabilidad del producto terapéutico.

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