Innovating Works

CNS2023-143960

Financiado
Fisiopatología de órganos y sistemas
A PESAR DE LOS SIGNIFICATIVOS AVANCES EN LA COMPRENSION DE LA REGULACION POSTTRANSCRIPCIONAL DE LAS ENFERMEDADES METABOLICAS POR MIRNAS, LOS MECANISMOS ASOCIADOS AL CONTROL DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA (RI) POR LAS PROTEINAS DE... A PESAR DE LOS SIGNIFICATIVOS AVANCES EN LA COMPRENSION DE LA REGULACION POSTTRANSCRIPCIONAL DE LAS ENFERMEDADES METABOLICAS POR MIRNAS, LOS MECANISMOS ASOCIADOS AL CONTROL DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA (RI) POR LAS PROTEINAS DE UNION AL ARN (RBPS) SIGUEN SIENDO INCOMPLETOS. EN NUESTRO GRUPO, HEMOS IDENTIFICADO LA RBP HNRNPK COMO UN POTENCIAL REGULADOR DE LA VIA DE LA INSULINA EN DIFERENTES NIVELES. ESTUDIOS PREVIOS DE NUESTRO LABORATORIO DEMUESTRAN EL PAPEL DE MIR-7, UN MIRNA CODIFICADO INTRONICAMENTE A HNRNPK, COMO UN FACTOR MOLECULAR CLAVE QUE CONTRIBUYE CONJUNTAMENTE A LAS CARACTERISTICAS PATOLOGICAS COMUNES ENTRE LA DIABETES Y LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER AL BLOQUEAR LA SEÑALIZACION DE LA INSULINA, PROMOVIENDO LA RI Y LA AMILOIDOSIS. LA INTRIGANTE UBICACION DE MIR-7 DENTRO DE ESTA RBP, JUNTO CON LA CO-REGULACION DE ESTE LOCUS HNRNPK/MIR-7 POR INSULINA, NOS LLEVO A EXPLORAR POSIBLES EFECTOS COORDINADOS DE ESTOS DOS REGULADORES POSTTRANACRIPCIONALES. NUESTROS ANALISIS BIOINFORMATICOS MUESTRAN LA EXISTENCIA DE SITIOS POTENCIALES DE UNION DE HNRNPK EN LAS REGIONES REGULATORIAS DE VARIOS GENES DE SEÑALIZACION DE LA INSULINA, INCLUIDO EL RECEPTOR DE INSULINA (INSR). EXPERIMENTOS FUNCIONALES UTILIZANDO ESTRATEGIAS DE SILENCIAMIENTO IN VITRO, DEMOSTRARON QUE LA FALTA DE HNRNPK BLOQUEA LA VIA DE LA SEÑALIZACION DE LA INSULINA. ESTOS EXPERIMENTOS TAMBIEN REVELARON QUE LA INSULINA INDUCIA LA EXPRESION DE HNRNPK EN HEPATOCITOS PRIMARIOS Y EN HIGADO DE RATON,QUE SE CORRELACIONA CON NUESTROS HALLAZGOS ANTERIORES (FERNANDEZ-DE FRUTOS, ET AL., 2019). PARTIENDO DE ESTOS RESULTADOS DECIDIMOS REALIZAR UNA PRIMERA APROXIMACION EXPERIMENTAL IN VIVO. PARA ELLO, EMPLEAMOS INJECTAMOS RATONES SALVAJES CON AAV8-SH-HNRNPK Y ALIMENTADOS CON UNA DIETA ALTA EN GRASAS (60% DE KCAL DE GRASA) PARA PROMOVER LA OBESIDAD. LA INHIBICION DE LA EXPRESION DE HNRNPK EN EL HIGADO DE LOS RATONES INYECTADOS CON AAV8-SH-HNRNPK AUMENTO SIGNIFICATIVAMENTE EN EL PESO CORPORAL Y LA HIPERGLICEMIA EN COMPARACION CON LOS RATONES DE CONTROL. ADICIONALMENTE, SE OBERVO QUE EL SILENCIAMIENTO HEPATICO DE HNRNPK INDUJO LA ACUMULACION DE GRASA VISCERAL Y ESTEATOSIS HEPATICA, MAYOR INTOLERANCIA A LA GLUCOSA, NIVELES ELEVADOS DE LIPIDOS EN PLASMA Y AUMENTO DE TRANSAMINASAS E HIPERPROTEINEMIA. EN GENERAL, ESTOS RESULTADOS SEÑALAN UNA POSIBLE CONTRIBUCION DE HNRNPK EN LA REGULACION DEL METABOLISMO TANTO IN VITRO COMO IN VIVO.BASANDONOS EN NUESTROS ESTUDIOS PREVIOS Y RESULTADOS PRELIMINARES, PLANTEAMOS LA HIPOTESIS DE LA EXISTENCIA DE UNA NUEVA VIA REGULADORA POSTTRANSCRIPCIONAL POR LA QUE HNRNPK PODRIA REGULAR LA SEÑALIZACION DE LA INSULINA, LA CUAL PODRIA ESTAR IMPLICADA EN LA GENERACION RI, DIABETES TIPO 2 Y OBESIDAD IN VIVO. POR ELLO, DESCIFRAR EL MECANISMO MOLECULAR SUBYACENTE A ESTOS EFECTOS Y LA CONTRIBUCION ESPECIFICA DE HNRNPK EN DIFERENTES TEJIDOS METABOLICAMENTE ACTIVOS EN EL CONTEXTO DE LA RI, LA DIABETES O LA OBESIDAD, PODRIA PROPORCIONAR NUEVAS PISTAS TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE ESTAS PREVALENTES PATOLOGIAS HUMANAS. ESTOS SON PRECISAMENTE LOS OBJETIVOS DE NUESTA PROPUESTA: 1) INVESTIGAR MAS A FONDO LOS MECANISMOS MOLECULARES POST-TRANSCRIPCIONALES DETRAS DE LAS ACCIONES DE HNRNPK EN EL CONTEXTO DE LA VIA DE SEÑALIZACION DE LA INSULINA Y 2) AVERIGUAR EL PAPEL ESPECIFICO EL DESARROLLO DE RI, DIABETES Y OBESIDAD IN VIVO MEDIANTE EL USO DE DOS MODELOS DE RATONES CARENTES DE HNRNPK (KO-L) EN EL HIGADO O EN EL TEJIDO ADIPOSO (KO-AD). RPBS\DIABETES\SEÑALIZACION DE INSULINA\HNRNPK ver más
01/01/2023
IMDEA ALIMENTACIÓN
200K€

Línea de financiación: concedida

El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2023-01-01
Presupuesto El presupuesto total del proyecto asciende a 200K€
Líder del proyecto
IMDEA ALIMENTACIÓN No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.
Perfil tecnológico TRL 4-5 260K