BFU2015-65103-R
Financiado
CONFORMACION TRIDIMENSIONAL E INTERACCIONES DISTALES DEL DOMINIO 3X DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C. DISEÑO Y DESARROLLO DE NUEVOS AGENTES TERAPEUTICOS FRENTE A VIH-1 Y MALARIA.
EL DOMINIO 3X DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C ES UNA ESTRUCTURA FUERTEMENTE CONSERVADA DE 98 NUCLEOTIDOS SITUADA EN EL EXTREMO 3 TERMINAL DEL ARN GENOMICO VIRAL, ESTE DOMINIO MODULA LOS PROCESOS DE REPLICACION Y TRADUCCION DEL VIRUS...
EL DOMINIO 3X DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C ES UNA ESTRUCTURA FUERTEMENTE CONSERVADA DE 98 NUCLEOTIDOS SITUADA EN EL EXTREMO 3 TERMINAL DEL ARN GENOMICO VIRAL, ESTE DOMINIO MODULA LOS PROCESOS DE REPLICACION Y TRADUCCION DEL VIRUS JUNTO CON OTRO DOMINIO 5BSL3,2 SITUADO EN EL MARCO ABIERTO DE LECTURA, Y CONTIENE UNA SECUENCIA PALINDROMICA QUE PROMUEVE LA DIMERIZACION DEL ARN VIRAL, A PESAR DE SU IMPORTANCIA, LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DEL DOMINIO Y LOS MECANISMOS MOLECULARES POR LOS QUE EJERCE ESTAS FUNCIONES SON DESCONOCIDOS, EL PRIMER OBJETIVO DEL PROYECTO ES LA CARACTERIZACION DE LA CONFORMACION TRIDIMENSIONAL DEL DOMINIO MEDIANTE UNA ESTRATEGIA BASADA EN ESPECTROSCOPIA DE RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR (RMN) Y DISPERSION DE RAYOS X A BAJO ANGULO, ESTOS ANALISIS SE APOYARAN EN RESULTADOS ANTERIORES DE RMN QUE DEMOSTRARON QUE EL DOMINIO 3X ADOPTA UNA ESTRUCTURA SECUNDARIA FORMADA POR DOS TALLOS QUE FAVORECE LOS PROCESOS DE REPLICACION Y DIMERIZACION, TAMBIEN ESTUDIAREMOS EL CONTACTO DISTAL 3X-5BSL3,2, Y SU EFECTO EN LA ESTRUCTURA DEL DOMINIO, SOBRE LA BASE DE LA DETECCION MEDIANTE RMN DE PARES DE BASES INTERMOLECULARES Y CAMBIOS DE ESTRUCTURA SECUNDARIA, LA INCLUSION EN ESTE ESTUDIO DE TRES MUTANTES DEL DOMINIO ADEMAS DE LA SECUENCIA SALVAJE NOS PERMITIRA RELACIONAR INFORMACION ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL, LA SEGUNDA PARTE DE LA PROPUESTA SE CENTRA EN EL DISEÑO Y DESARROLLO DE AGENTES ANTI-INFECCIOSOS ACTIVOS FRENTE AL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1 (VIH-1) Y MALARIA, RECIENTEMENTE PATENTAMOS UNA SERIE DE COMPUESTOS TERFENILICOS QUE MIMETIZAN UNA A-HELICE FUERTEMENTE CONSERVADA DE LA PROTEINA REV DEL VIH-1, IMPLICADA EN UNION AL ARN VIRAL Y EN LOCALIZACION NUCLEAR, ESTOS COMPUESTOS INHIBIERON LA FUNCION DE REV Y BLOQUEARON LA REPLICACION DEL VIRUS EN ENSAYOS DE INFECCION CON BAJA TOXICIDAD CELULAR, Y ADEMAS FUERON CAPACES DE IMPEDIR EL PROCESO DE TRANSCRIPCION MEDIADO POR EL PROMOTOR DEL VIH-1, ESTA ACCION EN UNA DIANA FUERTEMENTE CONSERVADA Y EN DOS PROCESOS INDEPENDIENTES DEL CICLO VIRAL PUEDE IMPLICAR UNA MENOR APARICION DE RESISTENCIAS, EL SEGUNDO OBJETIVO DEL PROYECTO ES LA BUSQUEDA DE UNA MOLECULA TERFENILICA CON MAYOR ACTIVIDAD FRENTE A CEPAS RESISTENTES DEL VIRUS, BAJA TOXICIDAD Y PROPIEDADES ADME PROMETEDORAS, POR OTRO LADO, LOS COMPUESTOS TERFENILICOS MIMETIZAN LAS TRES CARAS DE UNA A-HELICE Y TAMBIEN PODRIAN INHIBIR INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA QUE CONTEGAN HELICES TOTALMENTE ENTERRADAS, LA INTERACCION ENTRE LA PROTEINA MTIP DE PLASMODIUM Y UNA A-HELICE DE MIOSINA A CUMPLE ESTE REQUISITO Y ES ESENCIAL PARA EL SISTEMA MOTOR DE LOS PROTOZOOS CAUSANTES DE LA MALARIA, OTRO DE LOS OBJETIVOS DEL PROYECTO ES EXPLORAR, MEDIANTE FLUORESCENCIA Y RMN, SI UNA MOLECULA TERFENILICA APROPIADAMENTE SUBSTITUIDA PUEDE BLOQUEAR LA INTERACCION MTIP-MYOA, YA QUE ESTO IMPEDIRIA LA INVASION DE ERITROCITOS POR EL PARASITO, FINALMENTE, AL FILTRAR UNA COLECCION DE FARMACOS APROBADOS POR LA FDA MEDIANTE UN ENSAYO BASADO EN DESPLAZAMIENTO DE REV DETECTAMOS DOS COMPUESTOS QUE FUERON CAPACES DE UNIRSE AL SITIO DE REV EN EL ARN VIRAL E INHIBIR LA INTERACCION ARN-REV, Y ADEMAS MOSTRARON ACTIVIDAD ANTIRETROVIRAL, EXPERIMENTOS IN SILICO REVELARON UNA BUENA SUPERPOSICION DE LA ESTRUCTURA TRIDIMENSIONAL DE ESTOS FARMACOS, EN BASE A ESTOS RESULTADOS TAMBIEN PLANEAMOS IDENTIFICAR, MEDIANTE BUSQUEDAS VIRTUALES BASADAS EN ESTE FARMACOFORO, MOLECULAS RELACIONADAS CON MEJOR AFINIDAD Y ESPECIFICIDAD DE UNION AL ARN DEL VIRUS, ARN\A-HÉLICE\FÁRMACO\VIRUS\HEPATITIS\INMUNODEFICIENCIA\MALARIA\3X\REV\MTIP
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2015-01-01
AEI
No se conoce la línea exacta de financiación, pero conocemos el organismo encargado de la revisión del proyecto.
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
133K€
Líder del proyecto
FUND UNIVERSIDAD CATOL VCIA S VTE MARTI
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