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PID2021-125978OB-C22

Financiado

COMPRENSION DE LA ATROFIA MUSCULAR INDUCIDA POR TNPO3 MUTANTE: MODELOS PRECLINIC...

COMPRENSION DE LA ATROFIA MUSCULAR INDUCIDA POR TNPO3 MUTANTE: MODELOS PRECLINICOS Y APROXIMACIONES TERAPEUTICAS EN LGMDD2 LA DISTROFIA MUSCULAR DE CINTURAS D2 (LGMDD2) ES UNA ENFERMEDAD AUTOSOMICA DOMINANTE RARA CAUSADA POR UNA DELECION DE UN SOLO NUCLEOTIDO EN EL CODON DE STOP DE LA IMPORTINA NUCLEAR TNPO3. CLINICAMENTE, AFECTA A LOS MUSCULOS ESQUEL... ver más

01/01/2021

242K€

Presupuesto del proyecto: 242K€

Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL) No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

Sin perfil tecnológico

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01

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Participantes

Lider

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Líder del proyecto

UNIVERSITAT DE VALÈNCIA (ESTUDI GENERAL)

Sin perfil tecnológico

Presupuesto del proyecto 242K€

Descripción del proyecto LA DISTROFIA MUSCULAR DE CINTURAS D2 (LGMDD2) ES UNA ENFERMEDAD AUTOSOMICA DOMINANTE RARA CAUSADA POR UNA DELECION DE UN SOLO NUCLEOTIDO EN EL CODON DE STOP DE LA IMPORTINA NUCLEAR TNPO3. CLINICAMENTE, AFECTA A LOS MUSCULOS ESQUELETICOS Y RESPIRATORIOS, QUE DEGENERAN Y SE DESGASTAN, PROVOCANDO INMOVILIDAD Y DIFICULTAD RESPIRATORIA. SORPRENDENTEMENTE, LA MUTACION LGMDD2 EN TNPO3 ALTERA LA FUNCION MUSCULAR PERO PROTEGE DE LA INFECCION POR VIH, LO QUE PROPORCIONA UN VINCULO NATURAL ENTRE AMBAS ENFERMEDADES. NUESTRO TRABAJO ANTERIOR CON LGMDD2 GENERO RESULTADOS Y REACTIVOS CRITICOS NO PUBLICADOS, A SABER, UN ANTICUERPO ESPECIFICO DE TNPO3MUT Y NUEVE FARMACOS CANDIDATOS A REPOSICIONAMIENTO TRAS UN CRIBADO UTILIZANDO UN MODELO EN DROSOPHILA DE LA ENFERMEDAD. ADEMAS, EN COLABORACION CON EL GRUPO CLINICO QUE IDENTIFICO LA MUTACION, CARACTERIZAMOS PRELIMINARMENTE UN MODELO CELULAR DE LA PATOLOGIA (MIOBLASTOS INMORTALIZADOS) Y CONTRIBUIMOS A LA PRUEBA DEL CONCEPTO DE REVERSION DE LA MUTACION MEDIADA POR CRISPR/CAS9. SOBRE LA BASE DE ESTOS RESULTADOS ANTERIORES, PROPONEMOS TRES OBJETIVOS DE INVESTIGACION ALTAMENTE INTERRELACIONADOS Y CON IMPACTOS ADICIONALES EN EL SUBPROYECTO COORDINADOR. PRIMERO, VALIDAREMOS LA ACTIVIDAD DE LOS FARMACOS CANDIDATOS (Y CANDIDATOS SELECCIONADOS PROCEDENTES DEL SUBPROYECTO COORDINADOR) EN EL MODELO CELULAR OBTENIENDO PARAMETROS COMO LAS CONCENTRACIONES TOXICAS Y EFECTIVAS MEDIAS Y EL INDICE TERAPEUTICO, E INVESTIGAREMOS POTENCIALES EFECTOS ADITIVOS Y SINERGICOS Y MECANISMOS DE ACCION. TAMBIEN AVANZAREMOS EN PRUEBAS DE CONCEPTO DEL USO DE OLIGONUCLEOTIDOS ANTISENTIDO PARA MODULAR LA EXPRESION DE TNPO3 CON TRES ESTRATEGIAS ESPECIFICAS. EN SEGUNDO LUGAR, INVESTIGAREMOS LA BASE MOLECULAR DE LA ENFERMEDAD EN LOS MODELOS CELULARES. EN ESTOS ESTUDIOS SERA FUNDAMENTAL UNA DESCRIPCION DE TODO EL TRANSCRIPTOMA (HASTA EL NIVEL DE VARIANTES DE SPLICING DE MRNA) Y LAS ALTERACIONES DEL PROTEOMA DETECTADAS EN BIOPSIAS DE MUSCULO DE PACIENTES Y LINEAS CELULARES. ADEMAS, UTILIZAREMOS INFORMACION SOBRE LAS DIANAS MOLECULARES DE LOS FARMACOS IDENTIFICADOS PARA CHEQUEAR PROCESOS CELULARES ESPECIFICOS QUE PUEDEN CONTRIBUIR O COMPENSAR EL DEFECTO GENETICO EN TNPO3. TAMBIEN APROVECHAREMOS LOS PARALELISMOS CON LAS ALTERACIONES QUE CONTRIBUYEN A LA ATROFIA MUSCULAR EN DISTROFIA MIOTONICA PARA GENERAR HIPOTESIS ESPECIFICAS PARA SER COMPROBADAS EN LOS MODELOS DISPONIBLES. FINALMENTE, EN EL TERCER OBJETIVO, DESARROLLAREMOS EL PRIMER MODELO MURINO DE LA ENFERMEDAD MEDIANTE LA INTRODUCCION DE LA MUTACION HUMANA EN EL GEN TNPO3 DE RATON MEDIANTE LA EDICION GENICA POR CRISPR/CAS9. LOS ANIMALES SE CARACTERIZARAN A NIVEL MOLECULAR, HISTOLOGICO Y FUNCIONAL PARA ESTABLECER HASTA QUE PUNTO ESTOS RATONES REPRODUCEN LA ENFERMEDAD HUMANA. LOS ESTUDIOS IN VIVO UTILIZARAN MACHOS Y HEMBRAS PARA DETECTAR MANIFESTACIONES DE LA ENFERMEDAD ESPECIFICAS DE SEXO O RESPUESTAS DIFERENCIALES A LOS FARMACOS CANDIDATOS. EN RESUMEN, ESTE ES UN PROYECTO ALTAMENTE TRASLACIONAL QUE, AL ABORDAR LAS NECESIDADES MEDICAS DE LGMDD2, TIENE COMO OBJETIVO CONTRIBUIR TAMBIEN A COMPRENDER LA INFECCION POR VIH PARA PREVENIR Y CURAR. EL ENFOQUE "BENCH-TO-BEDSIDE" ESTA RESPALDADO POR NUESTRA EXPERIENCIA PREVIA CON EL REPOSICIONAMIENTO Y EL DESARROLLO DE FARMACOS EN LAS ENFERMEDADES RARAS ATROFIA MUSCULAR ESPINAL Y DISTROFIA MIOTONICA. NPO3\PATOGENESIS\SPLICING ALTERNATIVO\ATROFIA MUSCULAR\OMICAS\CRISPR\MODELO MURINO\MODELO CELULAR\REPOSICIONAMIENTO DE FARMACOS\LGMDD2

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