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CPP2022-009765

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Biotecnología

En inmunooncología (IO), el éxito de los inhibidores de control inmunitario (ICI) ha acelerado la implementación de una serie de tratamientos; sin embargo, la falta de traducción clínica como monoterapias o combinación con ICIs de... ver más

01/01/2022

LEADARTIS

356K€

Presupuesto del proyecto: 356K€

Líder del proyecto

LEADARTIS La elaboracion, ejecucion y desarrollo de proyectos de investigacion, formacion y actualizacion en el area de la bomedicina;

TRL 4-5 | 130K€

Fecha límite participación Sin fecha límite de participación.

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2022-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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LEADARTIS

355.78K€ | Lider

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Líder del proyecto

LEADARTIS La elaboracion, ejecucion y desarrollo de proyectos de investigacion, formacion y actualizacion en el area de la bomedicina;

TRL 4-5 | 130K€

Presupuesto del proyecto 356K€

Fecha límite de participación Sin fecha límite de participación.

Descripción del proyecto En inmunooncología (IO), el éxito de los inhibidores de control inmunitario (ICI) ha acelerado la implementación de una serie de tratamientos; sin embargo, la falta de traducción clínica como monoterapias o combinación con ICIs demostró que se necesitan nuevas estrategias. Los receptores coestimuladores en las células T infiltrantes de tumores son un objetivo indiscutible para superar la resistencia a ICIs, pero los estudios clínicos iniciales de mAbs agonistas 4-1BB muestran toxicidad hepática grave. Aquí, buscamos diseñar anticuerpos biespecíficos para proporcionar una terapia eficaz (sin toxicidad sistémica) (EFFESO) mediante la estimulación condicional de 41BB asociada a un bloqueo efectivo del eje PD-L1/PD-1. Generaremos una inmunoterapia de próxima generación para el tratamiento del cáncer mediante el empleo de un formato de anticuerpo multivalente biespecífico patentado (Trimerbody) para desencadenar y aumentar la respuesta inmune contra los tumores. Las primeras investigaciones sugieren que este enfoque podría dar lugar a una remisión clínica duradera y una inmunidad protectora en pacientes con cáncer.La tecnología TrimerbodyTM genera anticuerpos biespecíficos multivalentes con ingeniería molecular simple y baja inmunogenicidad. Los trimerbodies hexavalentes biespecíficos (BHT) son una configuración particular que exhibe una eficacia eficaz contra el cáncer al actuar simultáneamente sobre dos antígenos de superficie celular, un receptor coestimulador de células T efectoras y un antígeno asociado al tumor (TAA). La especificidad TAA permite la localización del BHT en el tumor, proporcionando una interacción efectiva con moléculas coestimuladoras expresadas en la superficie de los linfocitos T infiltrantes del tumor (TIL) reduciendo los posibles efectos adversos. Se ha demostrado que la estimulación del correceptor de la superficie celular 4-1BB mejora la función de las células T anticancerígenas como una estrategia de inmunoterapia contra el cáncer, sin embargo, el desarrollo clínico de agonistas se ha visto obstaculizado por la toxicidad o la eficacia limitada. Por otro lado, la unión del receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) a su ligando (PD-L1) proporciona una señal de retroalimentación negativa contrarrestando la activación del TCR, por lo tanto, bloqueando simultáneamente PD-1 / PD-L1, concomitante a la activación de 4-1BB tiene el potencial de generar un efecto sinérgico que conduce a una mayor actividad antitumoral.EFFESO generará un BHT anti-4-1BB y PD-L1 con el objetivo de acoplar la activación 4-1BB a la reticulación dependiente de PD-L1, restringiendo así la coestimulación de células T a microambientes ricos en PD-L1, como tumores y ganglios linfáticos que drenan tumores; así, la toxicidad sistémica (hepática) derivada de la activación generalizada de las células T se reducirá/eliminará. Además, el brazo anti-PD-L1 del BHT debe exhibir funciones de bloqueo con resultado de infiltración de células T y NK en los tumores. Si tiene éxito, el perfil toxicológico en primates no humanos debe mostrar que la administración del BHT será bien tolerada con propiedades farmacocinéticas adecuadas como candidato para desarrollo clínico. La localización tumoral es esencial para reducir los niveles de moléculas circulantes, por lo que minimiza la toxicidad.EFFESO involucra a grupos de investigación reconocidos internacionalmente: Dr. Luis Alvarez-Vallina, MD, PhD, (CNIO, Madrid), experto en desarrollo de productos inmunooncológicos que incluyen estrategias de coestimulación 4-1BB; La Dra. Laura Sanz Alcober, MD, PhD, (Hospital Puerta de Hierro IISPHSA, Madrid) experta en desarrollo de anticuerpos basados en fragmentos; Dr. Luis Paz-Ares, MD, PhD, experto en cáncer de pulmón y nuevas terapias (Hospital 12 de Octubre IISH12O, Madrid) y Leadartis (Navarra) desarrollador y titular de la tecnología Trimerbody, dirigida por el Dr. Juan J. Pérez Villar, PhD, experto en desarrollo clínico de anticuerpos. TRASTORNOS DE LOS JUEGOS DE AZAR\REDES NEURONALES ARTIFICIALES\FACTORES DE RIESGO\OBSERVATORIO NACIONAL

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