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PID2022-137186OB-I00

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Fisiopatología de órganos y sistemas

EL COLESTEROL ES EL COMPONENTE PRINCIPAL DE LAS CELULAS EN LOS MAMIFEROS Y ES ESENCIAL EN MULTIPLES FUNCIONES CELULARES. LA CONCENTRACION DE COLESTEROL EN LAS CELULAS SE MANTIENE A TRAVES DE MECANISMOS COMPLEJOS ESTRECHAMENTE REGU... see more

01/01/2022

INSTITUT DE RECERC...

188K€

Project Budget: 188K€

Project leader

INSTITUT DE RECERCA DE L`HOSPITAL DE LA SANTA... No se ha especificado una descripción o un objeto social para esta compañía.

TRL 4-5 | 10M€

PARTICIPATION DEPralty Sin fecha límite de participación.

Financing granted El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto The day 2022-01-01 We do not have the information of the call

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187.50K€ | Leader

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TRL 4-5 | 10M€

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participation deadline Sin fecha límite de participación.

Project description EL COLESTEROL ES EL COMPONENTE PRINCIPAL DE LAS CELULAS EN LOS MAMIFEROS Y ES ESENCIAL EN MULTIPLES FUNCIONES CELULARES. LA CONCENTRACION DE COLESTEROL EN LAS CELULAS SE MANTIENE A TRAVES DE MECANISMOS COMPLEJOS ESTRECHAMENTE REGULADOS. EL EXCESO DE COLESTEROL CELULAR DA LUGAR A UNA AMPLIA GAMA DE PATOLOGIAS, INCLUIDA LA ARTERIOSCLEROSIS, QUE RESULTA DE INTERACCIONES ENTRE LAS LIPOPROTEINAS MODIFICADAS Y LAS CELULAS DE LA PARED ARTERIAL, INCLUIDAS LAS CELULAS ENDOTELIALES, LOS MONOCITOS/MACROFAGOS Y LAS CELULAS VASCULARES DEL MUSCULO LISO VASCULAR (VSMC). HISTORICAMENTE, LA INVESTIGACION DE LA ATEROSCLEROSIS SE HA CENTRADO EN DEFINIR LOS MECANISMOS DE SALIDA DE COLESTEROL DE LOS MACROFAGOS. EL PRIMER PASO DEL TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL (TRC) CONSISTE EN LA SALIDA DE COLESTEROL DE LAS CELULAS PERIFERICAS A TRAVES DE LOS TRANSPORTADORES FUNDAMENTALES COMO ABCA1/G1. ESTA VISION CLASICA, SE VE DESAFIADA POR TRABAJOS PIONEROS EN BIOLOGIA DE CELULAS ESPUMOSAS ARTERIALES QUE MOSTRARON QUE MAS DEL 50% DE LAS CELULAS ESPUMOSAS EN PLACAS ATEROSCLEROTICAS HUMANAS Y DE RATON DERIVABAN DE VSMC. DICHAS CELULAS EXHIBEN MARCADAS DIFERENCIAS EN EL METABOLISMO DEL COLESTEROL EN COMPARACION CON SUS HOMOLOGOS LOS MACROFAGOS. DE HECHO, DATOS PRELIMINARES MUESTRAN QUE LAS VIAS DEPENDIENTES DE ABCA1/G1 ESTAN SOBREEXPRESADAS EN LAS VSMC HUMANAS. ADEMAS, ENCONTRAMOS QUE LAS HDL PROMUEVE LA SALIDA DE COLESTEROL DE LAS VSMC HUMANAS AORTICAS IN VITRO E IN VIVO. ASI PUES, SIGUE SIN CARACTERIZARSE EN GRAN MEDIDA LOS MECANISMOS QUE REGULAN LA SALIDA DE COLESTEROL EN LAS CELULAS ESPUMOSAS DERIVADAS DE VSMC, Y POR ELLO CENTRARSE EN ESTAS CELULAS, SERA CLAVE PARA TRATAR DE FORMA MAS EFICAZ LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.DURANTE LA ULTIMA DECADA SE HA DEMOSTRADO QUE LOS MIRNAS EJERCEN SU PAPEL EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA ATEROSCLEROSIS A TRAVES DE LA REGULACION DE GENES RELACIONADOS CON LA ATEROSCLEROSIS, ASI COMO SU IMPACTO EN LA REGULACION DE LA EXPRESION GENICA A NIVEL POSTRANSCRIPCIONAL. LOS MECANISMOS EN LOS QUE DETERMINADOS MIRNA ESTAN INVOLUCRADOS EN LA DISFUNCION DE VSMC DURANTE EL TRC Y LA ATEROSCLEROSIS SE DESCONOCEN. ADEMAS, NECESITAMOS MEJORAR EL METODO DE ADMINISTRACION DE MIRNAS PARA GARANTIZAR LA ENTREGA PRECISA DE ESTOS EN LA PLACA ARTERIOSCLEROTICA. POR LO TANTO, DECIDIMOS ELABORAR UNA HDL SINTETICA CON UN MIRNA ANTIATEROSCLEROTICO BIOACTIVO (SHDL-MIARN).DESTACAR LA IMPORTANCIA DE DATOS PRELIMINARES QUE DEMUESTRAN LA ELABORACION DE NANOPARTICULAS FUNCIONALES DE HDL SINTETICAS QUE INCORPORAN UN ANTAGONISTA DE ACIDO NUCLEICO BLOQUEANDO UN MIRNA ESPECIFICO. ASI PUES, EN ESTA PROPUESTA, NUESTROS OBJETIVOS SON: I) EVALUAR LA CONTRIBUCION DE LAS VIAS DEPENDIENTES DE ABCA1/G1 EN EL TRC ESPECIFICOS DE VSMC IN VIVO EN COMPARACION CON LA PROMOVIDA POR LOS MACROFAGOS DERIVADOS DE CELULAS ESPUMOSAS; II) DETERMINAR EL FLUJO DE SALIDA DE COLESTEROL DE VSMC A HDL Y EN SUERO DE PACIENTES CON ALTO RIESGO CARDIOVASCULAR EX VIVO; III) DESCIFRAR EL PAPEL DE LOS MIRNAS EN LAS CELULAS VSMC DURANTE EL TRC Y SU PAPEL DURANTE LA ARTERIOSCLEROSIS, Y UTILIZAR UN ENFOQUE TERAPEUTICO INNOVADOR BASADO EN HDL SINTETICAS DIRIGIDAS A MIRNA ESPECIFICOS.EN CONJUNTO, NUESTROS RESULTADOS CONTRIBUIRAN A UNA MEJOR COMPRENSION DE LOS MECANISMOS MOLECULARES Y LAS DIANAS QUE REGULAN LA TRANSFERENCIA DE COLESTEROL DE LAS VSMC A LAS HDL IN VITRO E IN VIVO DURANTE EL TRC, ASI COMO UN MAYOR AVANCE EN EL USO DE NUEVAS TERAPIAS DIRIGIDAS A LAS VSMC PARA REDUCIR LA ARTERIOSCLEROSIS. TRANSPORTE REVERSO DE COLESTEROL\HDL SINNTETICAS\ARTERIOSCLEROIS\MICRORNAS\CELUAS VASCULARES

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