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PLEC2022-009507

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Caseinolytic Protease P (ClpP) Agonists: Small Molecules with a New Mechanism of...

Caseinolytic Protease P (ClpP) Agonists: Small Molecules with a New Mechanism of Action for the Treatment of Multidrugs Resistant Bacterial Infections La crisis de resistencia a los antimicrobianos que se está produciendo es una amenaza sanitaria y económica mundial que exige nuevas estrategias para el desarrollo de antibióticos. En los últimos años, ha habido una tendencia ala... ver más

01/01/2022

CENTRO ATLANTICO D...

83K€

Presupuesto del proyecto: 83K€

Líder del proyecto

CENTRO ATLANTICO DEL MEDICAMENTO Articulo 2. la sociedad tendra por objeto: a) la obtencion de nuevas especialidades farmaceuticas. b) la investigacion de nuevas entidades q...

TRL 4-5 | 105K€

Financiación concedida El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2022-01-01 No tenemos la información de la convocatoria

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CENTRO ATLANTICO DEL MEDICAMENTO Articulo 2. la sociedad tendra por objeto: a) la obtencion de nuevas especialidades farmaceuticas. b) la investigacion de nuevas entidades q...

TRL 4-5 | 105K€

Presupuesto del proyecto 83K€

Descripción del proyecto La crisis de resistencia a los antimicrobianos que se está produciendo es una amenaza sanitaria y económica mundial que exige nuevas estrategias para el desarrollo de antibióticos. En los últimos años, ha habido una tendencia alarmante de aumento de las infecciones bacterianas causadas por cepas resistentes a la mayoría de los antibióticos conocidos. Como consecuencia enfermedades que se creían controladas por los fármacos actualmente disponibles están reapareciendo no sólo en los países en desarrollo sino también en las naciones industrializadas, especialmente en entornos clínicos como los hospitales. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos tipos de antibióticos que puedan utilizarse para tratar eficazmente las bacterias multirresistentes. Los antibióticos utilizados actualmente en la clínica comprenden sólo un pequeño número de clases de químicamente distintos, todos ellos con décadas de antigüedad y dirigidos a un número limitado de procesos celulares. El desarrollo de nuevos fármacos con mecanismos de acción novedosos es claramente necesario para evitar una crisis inminente.En los últimos cinco años, varios trabajos científicos han empezado a poner de manifiesto el importante papel que desempeña la proteasa bacteriana Caseinolytic Protease (ClpP) en la patogénesis de las bacterias tanto Gram-positivas como Gram-negativas. Los compuestos que activan la ClpP bacteriana han demostrado poseer atractivos perfiles antibacterianos contra una serie de cepas Gram-positivas y ciertas Gram-negativas, lo que ha dado lugar a que la ClpP bacteriana se identifique como una nueva diana potencial de fármacos para agentes antibacterianos. Además, varios de estos agonistas han demostrado su actividad contra cepas bacterianas resistentes a múltiples fármacos a bajas concentraciones, y son sinérgicos con varios antibióticos de uso común. La sinergia con los antibióticos actuales sería beneficiosa, ya que debería ser posible reducir las cantidades de ambos agentes y, por lo tanto, disminuir los riesgos de una mayor resistencia y de emisiones a reservorios externos. Además, se ha demostrado que las combinaciones de un agonista de la ClpP con antibióticos conocidos poseen una actividad muy superior contra las infecciones crónicas por biofilm, tanto in vitro como en modelos de infección animal. Hasta la fecha, la mayor parte del limitado número de compuestos conocidos que activan la ClpP adolecen de baja solubilidad, inestabilidad metabólica y no poseen perfiles farmacocinéticos adecuados para pasar a los ensayos clínicos.Actualmente, la empresa CEAMED, en colaboración con el grupo de investigación dirigido por el Dr. Félix Machín (Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria, Tenerife), ha desarrollado un método de cribado de alto rendimiento (HTS) para identificar agonistas de la ClpP humana (HsClpP). Un programa de química interna del CEAMED también ha preparado una colección propia de pequeñas moléculas, con propiedades fisicoquímicas alentadoras, que actúan como agonistas de la HsClpP. Se ha evaluado un pequeño número de estos activadores de la HsClpP frente a dos cepas de S. aureus de interés clínico (una de ellas sensible a los fármacos y la otra resistente a la mayoría de los antibióticos clínicos). Los datos indican que estos compuestos son altamente activos en ambas cepas, y poseen valores de Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) comparables a los alcanzados por la vancomicina (Véase la sección 2. a continuación para más detalles).Basándonos en estos prometedores resultados iniciales, y en el conocimiento de los efectos antibacterianos de esta proteasa en las bacterias, nos proponemos descubrir agonistas selectivos bacterianos de ClpP, utilizando enfoques paralelos de cribado HTS y química/in silico. Los compuestos potentes y selectivos de estos enfoques se someterán a una batería de estudios in vitro e in vivo, con el objetivo de identificar los compuestos con los perfiles más prometedores pa

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