CPP2021-008350
Financiado
Células CAR-NK "off-the-shelf" de próxima generación derivadas de iPSC para inmu...
Células CAR-NK "off-the-shelf" de próxima generación derivadas de iPSC para inmunoterapia alogénica de tumores sólidos. OSCAR-iNK
Las immunoterapias basadas en células T autólogas portadoras de CARs han supuesto un cambio radical en el tratamiento del cáncer pero siguen presentando limitaciones. Por ejemplo, la duración del proceso de síntesis, que puede lle...
Las immunoterapias basadas en células T autólogas portadoras de CARs han supuesto un cambio radical en el tratamiento del cáncer pero siguen presentando limitaciones. Por ejemplo, la duración del proceso de síntesis, que puede llegar a ser demasiado largo para los pacientes críticos; la escasez en algunos enfermos de células T con la calidad suficiente para iniciar el procedimiento o el elevado coste de todo el proceso. Una forma de solucionar estos problemas es utilizar células heterólogas (tratamientos alogénicos) y en particular celulals NK, que presentan la ventaja frente a las células T de no provocar la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), además, son bien toleradas y muestran buenos resultados en ensayos clínicos. En el caso de los tumores sólidos, las terapias CAR presentan dificultades adicionales: la hostilidad del microambiente tumoral (TME), que es inmunosupresor y refractario a la infiltración y la falta de dianas lo suficientemente específicas como para garantizar una baja toxicidad "fuera de objetivo".Nuestro objetivo es producir una nueva generación de células CAR-NK listas para usar y equipadas para superar todas las contramedidas que el TME pueda desplegar. Las nuevas células CAR-NK se derivarán de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) reprogramadas a partir de donantes naturalmente homocigotos para haplotipos HLA ampliamente compatibles (haplolineas). La ilimitada capacidad de expansión de las iPSC permitirá la producción a gran escala de células CAR-NK immunocompatible. Las haplolinas iPSC estarán modificadas genéticamente para portar CARs además de otros genes accesorios para que aumenten la eficacia de las NK contra los tumores sólidos.Para ello, OSCAR-iNK utilizará una tecnología innovadora, patentada por un miembro del consorcio, que se basa en la instalación de una Plataforma de Acoplamiento (Docking Platform, DP) multicarga en una localización segura del genoma (GSH) de las haplo iPSCs. A continuación se utilizará un sistema rápido, altamente específico y reproducible basado en transposones, para cargar en ella los CARs y otros genes (genes suicidas, bloqueadores de la inmunosupresión, citoquinas, etc.,) necesarios para mejorar la actividad antitumoral de las células NK. Esta versatilidad permitirá adaptar la terapia a tipos de tumores específicos o al fondo genético y la fisiología de cada paciente. Para demostrar la eficacia de este nuevo sistema en la inmunoterapia de tumores sólidos hemos elegido, como diana de los CAR a la variante truncada p95HER2 del gen HER2. Esta mutación se expresa en tumores gastroesofágicos y de mama entre otros, pero no en tejidos no transformados, lo que evita la toxicidad asociada a las terapias CAR-HER2 estándar. La diana p95HER2 representa un gran avance para las terapias CAR en este tipo de tumores y se probará aquí, por primera vez, en células NK. Además del CAR p95HER2, las NK derivadas de iPSC se equiparán con genes diseñados para aumentar su eficacia en el contexto del TME: IL-15 para asegurar su proliferación y activación, CXCR1 para mejorar la infiltración tumoral y una construcción suicida bicistrónica como interruptor de seguridad adicional del sistema.Una vez finalizado el proyecto, se habrá producido en condiciones GMP una línea NK derivada de CARp95-iPSC y, siguiendo las recomendaciones de las autoridades reguladoras, se habrá completado el Expediente de Medicamento en Investigación (IMPD). Esto proporcionará la base necesaria para la aprobación del primer ensayo clínico en humanos, el escalado en un entorno clínico y la explotación comercial inmediata.En resumen, OSCAR-iNK validará una nueva tecnología que eliminará la mayoría de las limitaciones actuales de las inmunoterapias CAR en tumores sólidos. Esto permitirá aumentar la eficacia y reducir el precio de los tratamientos y hará que las inmunoterapias CAR puedan utilizarse en una gama más amplia de aplicaciones y sobre una población de pacientes mucho mayor.
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Línea de financiación: concedida
El organismo AGENCIA ESTATAL DE INVESTIGACIÓN notifico la concesión del proyecto el día 2021-01-01
Línea de financiación objetivo
El proyecto se financió a través de la siguiente ayuda:
RETOS COLABORACION 21:
Proyectos en colaboración público-privada 2021
Cerrada
hace 2 años
Presupuesto
El presupuesto total del proyecto asciende a
98K€
Líder del proyecto
BANC DE SANG I TEIXITS
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Perfil tecnológico
TRL
4-5
130K
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